La bufala del legame tra Ginkgo biolba e crisi epilettiche

[Marco Valussi]

Ecco un bell'esempio di cattiva ricerca e cattiva coscienza, di come si possa costruire un evento per essere citati e quindi valere di più come ricercatori. E dato che, come bene spiega Latour (http://www.librarything.com/work-info.php?book=10784428), più si viene citati e più la rete di sostegno si fa ricca, più il "fatto" diviene una black box non più criticabile, succede che la stampa più o meno specializzata riprenda questo pessimo esempio di ricerca come un "fatto" che dovrebbe dimostrare qualcosa.
Leggere per credere.

Iniziamo con l'articolo incriminato (mi scuso per l'inglese ma non ho avuto il tempo di tradurre)

Kupiec, T. and V. Raj (2005). “Fatal seizures due to potential herb-drug interactions with Ginkgo biloba.” J Anal Toxicol 29(7): 755-8.

Alternative therapy including herbal drugs and complementary medicine is becoming increasingly popular. However, the rise in the incidence of herb-drug interactions is causing concern, especially in the absence of warning labels addressing potential adverse effects. We present the case of a 55-year-old male who suffered a fatal breakthrough seizure, with no evidence of non-compliance with his anticonvulsant medications. The autopsy report revealed subtherapeutic serum levels for both anticonvulsants Depakote and Dilantin. Concomitant with his prescribed medications, the decedent was also self-medicating with a cornucopia of herbal supplements and nutraceuticals, prominent among which was Ginkgo biloba. Ginkgo, an herbal extract from the leaves of the Ginkgo biloba tree, has been used medicinally for centuries and has been touted as a cure for a variety of medical conditions. The induction of Cytochrome P450 enzymes by components of herbal drugs has been known to affect the metabolism of various drugs. Dilantin is primarily metabolized by CYP2C9, and secondarily metabolized by CYP2C19. Valproate metabolism is also modulated in part by CYP2C9 and CYP2C19. A recent study revealed significant inductive effect of ginkgo on CYP2C19 activity. CYP2C19 induction by ginkgo could be a plausible explanation for the subtherapeutic levels of Dilantin and Depakote. Additionally, ginkgo nuts contain a potent neurotoxin, which is known to induce seizure activity. Evidence of other herbal drugs diminishing the efficacy of anticonvulsant medication does exist; however, there has been only one other documented instance of ginkgo potentiating seizure activity in the presence of anticonvulsant therapy. Highlighting the potential adverse effects and drug interactions of ginkgo on the packaging of the drug may help prevent inadvertent use in vulnerable individuals.


Prima cosa da notare: il titolo. “Fatal seizures due to potential herb-drug interactions with Ginkgo Biloba”

Questa titolazione risponde decisamente a parametri giornalistico-scandalistici piuttosto che logici e razionali. Dato che il titolo entra nei campi di ricerca medline, l’effetto di una frase così chiaramente anti-fitoterapia sarà di attrarre velocemente tutti coloro che cercano interazioni e ginkgo. Se poi chi sta cercando leggerà solo il titolo e l’abstract, il gioco è fatto ed inizia un effetto cascata che ingrosserà e renderà “vera” la falsa notizia, perchè se tanti ripetono la stessa storia, si rinforzano l’un con l’altro e rendono sempre più solida la esile notizia (un meccanismo ben noto agli studiosi di sociologia della scienza), un bel meccanismo.

Vediamo i fatti: singolo paziente, molteplici crisi epilettiche mortali :-). Leggendo l’articolo si evince che nessuno ha visto il tipo avere delle crisi epilettiche, stava nuotando in piscina ed il bagnino lo ha notato già immobile. Nessun segno di epilessia, decesso all’arrivo all’ospedale. Autopsia: grave patologia coronarica e un vecchio infarto cerebrale.
Gli autori dicono che il paziente assumeva abbondanti vitamine, supplementi e nutraceutici fitoterapici senza metterne a conoscenza il suo medico”. Questi materiali non vengono però idntificati. Gli autori suggeriscono, ancora senza evidenza fornita, che tra i supplementi vi fosse estratto di foglia di Ginkgo, ginseng e serenoa, ed altro, senza appunto fornire evidenza o dosi, o nomi di prodotti. Per il momento sembra No ginkgo e No epilessia!

Proseguendo, il paziente, un anno prima del decesso, ha sofferto di un disturbo epilettiforme dopo un bypass coronarico che ha portato ad un accidente cerebrovascolare, ovvero parte del suo cervello è stato danneggiato dall’intervento medico, e questa lesione è diventata (come è comune) un focolaio epilettico. Prima di questo evento era in buona salute.
Ha assunto per un anno prima del decesso due farmaci antiepilettici, Dilantin (fenitoina) e Depakote (valproato).
Gli autori riportano che i livelli sierici di Dilantin erano labili nell’ultimo anno, per tre volte subterapeutici,me che sembra il soggetto abbia sofferto di una crisi epilettica da sottodosaggio.
Fatto sta che il soggetto in piscina ed ambulanza era in fibrillazione atriale, non i crisi epilettica. L’autopsia ha rilevato che i livelli di entrambi i farmaci erano sotto alla soglia terapeutica, e la casua del decesso è stata determinata come disordine epilettiforme causato da un vecchio danno cerebrovascolare.
Chiaramente gli autori stanno suggerendo che la variazione di livelli di Dilantin siano dovuti all’assunzione (non dimostrata) di larghe quantità di supplementi non specificati, tra i quali l’estratto di Ginkgo. Ma poi scopriamo che l’evento risale al 2000, e la denuncia è del 2006.
Perchè aspettare 6 anni per denunciare una interazione così pericolosa? Un sospetto è che gli autori abbiano considerato vantaggioso approfittare della odierna ossessione con la tossicità delle piante per avere la ribalta, essere citati da altre riviste, e quindi avanzare professionalemente ed allungare il loro CVC

Ma quali sarebbero i dati scientifici a supporto della tesi?

1. Kupiec e Raj suggeriscono che l’evento fatale sia dovuto ala presenza di un composto neurotossico nella pianta: 4-O-metossipiridossina (4MPN), un composto che in realtà si trova nelle NOCI di Ginkgo.
Le noci di ginkgo sono un rimedio ben distinto dalla foglia in TCM, e non sono presenti sul mercato occidentale. Vengono consumate fritte per ridurne la tossicità e il sovradossaggio porta a conseguenze tossiche (dell’ordine del sovradosaggio con frutti di oleandro) dopo l’ingestione di 40-300 noci.
I livelli di 4MPN neller noci sono di ~80 microgrammi, e nelle foglie o sono assenti o sono a livelli di 1-5 microgrammi per foglia. Gl studi di LD50 riportano che per un uomo di 80kg la dose potenzialmente letale è di 1 grammo di 4MPN. Assumendo un dosaggio normale di estratto di folgia di Gingko, un uomo può assumere circa 10 microgrammi della sostanza al giorno. 10 mcg è un dosaggio 100.000 volte inferiore alla dose tossica! Difficile pensare che questa sia la ragione dell’evento mortale, senza contare che non è stato dimostrato che l’uomo assumesse ginkgo!
E senza tenere in conto i dati epidemiologici, che ci dicono che l’estratto di ginkgo è l’estratto vegetale più prescritto la mondo, con decine di milioni di dosi annue di GBE 761 consumate senza un singolo evento confermato di crisi epilettica. Gli effetti avversi (disturbi gastrointestinali) sono stimati in uno ogni 100.000 dosi


2. Kupiec e Raj launch suggeriscono una possibile inetrazione farmacocineticaq causata dalla modulazione da parte dell’estratto degli enzimi di Fase I o ossidasi mista

Vediamo i fatti: sia il valproato sia la fenitoina, semplificando un poco, vengono metabolizzati come segue. La fenitoina è substrato dei citocromi 2C9, 2C19, 2E1 ed allo stesso tempo induce gli enzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 1A2. Il valproato è un substrato degli enzimi 2C9, 2C19, 2A6, e può anche inibire 2C9, 2C19 e gli enzimi di Fase II. La cosomministrazione dei due farmaci porta a risultati non prevedibili sulla farmacocinesi, tenendo anche conto che sia 2C9 sia 2C19 sono polimorfici, il che porta a ben documentate differenze in gradi di metabolizzazione e quindi di risposta ai farmaci da parte di pazienti diversi, cosa che da sola può spiegare il caso di crisi epilettica da sottodosaggio.

Comunque, rimane il fatto che l’enzima principale per i due farmaci è il 2C9. L’effetto del ginkgo sul 2C9 umano è stato studiato in vivo e... non c’è alcun effetto, ecco qui sotto lo studio:

Mohutsky, M. A., G. D. Anderson, et al. (2006). “Ginkgo biloba: Evaluation of CYP2C9 Drug Interactions In Vitro and In Vivo.” Am J Ther 13(1): 24-31.)

Ginkgo biloba extract is one of the most widely used herbal products in the United States. However, bleeding episodes in patients taking Ginkgo biloba and warfarin have been documented. Therefore, in vitro and in vivo inhibition studies were done to ascertain the influence of ginkgo on CYP2C9, the P-450 isozyme responsible for the metabolism of the most potent warfarin enantiomer, (S)-warfarin. Ginkgo extract inhibited human liver microsomal CYP2C9 with an apparent Ki =14.8 mug/mL, and the inhibition was increased by acid hydrolysis (apparent Ki = 9.1 mug/mL). Two open-label, crossover pharmacokinetic studies in healthy subjects were performed using tolbutamide and diclofenac as probe CYP2C9 substrates. In contrast to the in vitro inhibition of CYP2C9, no interactions between Ginkgo biloba extract and CYP2C9 probe substrates were observed in vivo as evidenced by the lack of effect on the steady-state pharmacokinetics of diclofenac or on the urinary metabolic ratio of tolbutamide.

Quindi non c’è base sostanziale per il meccanismo supposto dagli autori.
I quali però si spingono anche a citare uno studio sull’interazione tra ginkgo e prilosec. Ma il prilosec viene metabolizzato dal 2C19 e non da 2C9!!.

Inoltre, vi è ampia evidenza che l’estratto di Ginkgo sia neuroprotettivo: riduce danni cerebrali da ischemia; protegge i neuroni dal danno ossidativo; protegge le membrane mitocondriali nel cervello; aiutano a correggere vari parametri legati alla malattia di Alzheimer (beta-amiloide, alfa secretasi, deficienza di citocromo C ossidasi), ecc. ecc.
Non vi è evidenza alcuna da studi clinici o post-marketing che il ginkgo abbia alcuna tossicità legata a crisi epilettiche o che esso abbassi la soglia delle crisi, nonostante che l’estratto sia di norma utilizzato da pazienti anziani più proni a questo tipo di eventi
Vi è evidenza sperimentale (su modelli animali) che l’estratto di ginkgo riduca gli eventi epilettici, in particolare che i bilobalidi aumentino i livelli cerebrali di GABA e glicina, entrambi neurorasmettitori inibitori, e che riducano le crisi epilettiche causate da vari stimoli sperimentali con differenti meccanismi causali.
Ecco qui sotto tre studi:


Sasaki, K., K. Wada, et al. (1997). “Bilobalide, a constituent of Ginkgo biloba L., potentiates drug-metabolizing enzyme activities in mice: possible mechanism for anticonvulsant activity against 4-O-methylpyridoxine-induced convulsions.” Res Commun Mol Pathol Pharmacol 96(1): 45-56.

Anticonvulsant effects of bilobalide, one of the constituents of Ginkgo biloba L., on the convulsions induced by 4-O-methylpyridoxine (MPN) were investigated in mice. Bilobalide reduced the duration and incidence of MPN-induced convulsions depending on its dose and the period of treatment. In addition, the anticonvulsant effect was manifested more than 24 hours after treatment and the effect lasted for 7 days after its withdrawal. In mice treated with bilobalide (30 mg/kg, p.o., once a day for 4 days), hepatic 7-methoxycoumarin O-demethylase activity was potentiated, and the disappearance of MPN in blood after MPN injection was faster than in controls. From these results, it is assumed that the anticonvulsant effect of bilobalide against convulsions induced by MPN partly involves modulation of hepatic drug-metabolizing enzyme activity, which leads to accelerated elimination of MPN.

Sasaki, K., S. Hatta, et al. (2000). “Bilobalide prevents reduction of gamma-aminobutyric acid levels and glutamic acid decarboxylase activity induced by 4-O-methylpyridoxine in mouse hippocampus.” Life Sci 67(6): 709-15.

We previously reported that bilobalide, a constituent of Ginkgo biloba L. leaves, protected mice against convulsions induced by 4-O-methylpyridoxine (MPN). To elucidate the mechanism of the anticonvulsant activity of bilobalide, this study examined the effect of bilobalide on MPN-induced changes in the levels of gamma-aminobutyric acid (GABA) and glutamate, and in the activity of glutamic acid decarboxylase (GAD) in the hippocampus, cerebral cortex and striatum of the mouse. GABA levels and GAD activity in the hippocampus and cerebral cortex were significantly enhanced by bilobalide treatment (30 mg/kg, p.o., for 4 days) alone. MPN significantly decreased GABA levels and GAD activity in the three brain regions tested compared with those in the control. Pretreatment with bilobalide effectively suppressed the MPN-induced reduction in GABA levels and GAD activity in the hippocampus and cerebral cortex. On the other hand, there were no significant differences in the glutamate levels in the three regions despite various treatments. These results suggested that bilobalide prevents MPN-induced reduction in GABA levels through potentiation by bilobalide of GAD activity, and this effect of bilobalide contributes to its anticonvulsant effect against MPN-induced convulsions.

Sasaki, K., S. Hatta, et al. (2002). “Effects of chronic administration of bilobalide on amino acid levels in mouse brain.” Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 48(6): 681-4.

We have previously demonstrated that 4-day-treatment of mice with bilobalide, a sesquiterpene of Ginkgo biloba L., increases GABA levels in mouse brain, but, effects of chronic treatment with it are not clear. To study effects of chronic treatment of mice with bilobalide on amino acid levels in the brain, we determined the levels of aspartate, glutamate, serine, glutamine, glycine, taurine and GABA in the hippocampus, striatum and cortex. Bilobalide (3 mg/kg/day) was administered orally to 4-week-old mice for 40 days. Bilobalide treatment resulted in a significant increase in the levels of glutamate, aspartate, gamma-aminobutyric acid (GABA), and glycine in the hippocampus of mice compared with the control. An increased level of glycine after bilobalide treatment was also detected in the striatum. In the cortex, bilobalide increased the GABA level, whereas it decreased the level of aspartate. These changes in the levels of various amino acids may be involved in the broad spectrum of pharmacological activities of the extract of Ginkgo biloba on the central nervous system.

Non solo gli autori dell’articolo sulla tossicità del ginkgo non citano questi dati, ma hanno trovato un piccolo studio animale del tutto inaffidabile nel quale il ginkgo potenzia le convulsioni indotte da stricnina, inibendo il GABA. Inaffidabile perchè si usano dosi massicce di estratto iniettate endovenosa, invece che dosi comparabili a quelle umane fatte assumere per bocca come negli studi sopracitati. Le dosi sono di 100mg/Kg pari ad una dose umana di 7 gr, circa 10 volte superiore ad una dose terapeutica.

Siamo quindi di fronte ad un cosiddetto bias di citazione selettiva, dato che gli studi di Sasaki et al. erano benconosciuti e pubblicati su riviste di altolivello, mentre lo studiop indiano noin era neppure indicizzato su medline, e si può sospettare che gli autori abbiano semplicemente copiato il riferimento da un rapporto su due suppostoi casi di crisi epilettiche scritto da Granger nel 2001.

Riassumendo:
Non c’è prova che il deceduto abbia sofferto di una crisi epilettica
Non c’è prova che il deceduto stesse consumando estratto di ginkgo
I meccanismi proposti per l’interazione (tossicità della NOCE di ginkgo e induzione di CYP450 2C9) sono completamente infondati.
Uno studio animale non replicato, con dose di ginkgo 10 volte superiore al normale iniettata via endovenosa, ha potenziato convulsioni indotte da stricnina (Indian Journal Pharamcology report).
Un case report di Granger del 2001 che suggerisce una possibile associazione tra due casi di crisi epiettiche da sottodosaggio di valproato all’assunzione di Ginkgo. L’autore stesso suggerisce l’assenza di meccanismi plausibili e non riesce a dimostrare illegame causale - A S Granger, Age and Ageing 2001;30;523-525)

Invece sappiamo che:
Ginkgo è neuroprotettivo (studi animali ed umani)
Protegge dall’ischemia cerebrale (studi animali ed umani)
Il bilobalide previene le crisi epilettiche ((studi animali)
Gli utilizzatoti primari dell’estratto sono anziani, più proni a crisi epilettiche di algtri soggetti ma non si ha notizia di alcun caso
In decine e decine di studi clinici, nessun effetto avverso di tipo elipettico è mai stato osservato

Inoltre gli autori non menzionano come possibili cause dell’evento:
Possibile polimorfismo degli anzimi che metabolizzano il farmaco
Altri fattori che condizionano i livelli sierici di farmaco (dieta, stile di vita, fattori individuali)
Il fatto che le crisi epilettiche avvengono a livelli terapeutici e sotto terapeutici
L’associazione, anche se fosse provata (e non è questo il caso), non è causazione

[creatus]

ecco un'altro esempio di come noi medici (solo per non essere accusata di dire male dei medici- dico male di me stessa pure!) temiamo la tossicitá dei fitoterapeutici ma non ci crediamo al loro effetto terapeutico.

non capisco bene perché, perché spesso é la tossicitá stessa dei farmaci che "conferma" il loro effetto. esempio? gli anti-arritmici sono anche, tutti, pro-arritmici.

é vero che l'immaginario poppolare e la storia sono cosparsi di casi di avvelenamento da piante, mentre per secoli la chiesa ha maledetto la fitoterapia taciandola di stregoneria...

perché questo va oltre gli interessi delle case farmaceutiche o della paura dei fitoterapeuti. lo dico perché vedo le reazioni dei miei colleghi ai supplementi fitoterapici (ed anche all'acupuntura, etc).

c'é molto anche la voglia inconscia di possedere la veritá. ossia, il medico che ammette che forse il fitoterapico funziona (o qualcosa altro) mette in qualche modo in dubbio che la sua sia l'unica medicina "giusta" e questo dubbio puó creare angoscia...

sono troppo elaborata? cosa dite?
mónica