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C) Valutazione critica dell'informazione sulle reazioni avverse (ADR) alle piante.

Introduzione
Esistono molti tipi di ADR, ed è necessario avere una conoscenza almeno generale dele differenze tra i tipi. Una complicazione ulteriore è data dal fatto che con le piante è difficile distinguere tra effetti collaterali ed ADR, o tra ADR di tipo A e B. Inoltre è difficile distinguere tra dose terapeutica ed overdose, per cui gli effetti di overdose (che non sono una ADR) vengono sempre letti come ADR.

Tipo A: prevedibile (dose dipendente e basato sulla farmacologia)
Tipo B: idiosincratica (non basata sulla farmacologia; reazione immunitaria o tossicità dei metaboliti)
Tipo C: cronica (uso a lungo termine; basata sulla farmacologia)
Tipo D: ad effetto ritardato (carcinogenesi e teratogenesi; difficili da identificare perché si evidenziano dopo mesi o anni)
Tipi E ed F: non rilevanti per l’utilizzo delle piante medicinali

Un ulteriore problema, maggiore nel nostro campo rispetto a quello farmaceutico, è quello delle adulterazioni, sostituzioni e dell’uso scorretto delle piante.
Esempi:
Plantago contaminata con Digitalis
Stephania, Clematis, Akebia sostituite con Aristolochia
Piper methysticum sostituito con 1,4-butandienolo


Vediamo adesso una breve disamina di rischi veri ed inventati legati alle piante medicinali

1. Effetti epatici
Sappiamo ormai senza ombra di dubbio, che le piante contenenti alcaloidi pirrolizidinici insaturi (API), se ingerite, portano alla biotrasformazione degli API in pirroli citotossici, con danno alle cellule endoteliali e sinusoidali del fegato, occlusione vascolare, danno ischemico e necrosi centrilobulare. Le piante più note sono:
Symphytum officinalis
Tussilago farfara
Senecio spp.

Un’altra pianta sicuramente epatotossica ma non contenente API è il Teucrium chamaedris (Camedrio). In letteratura esistono 20 casi di epatite fulminante e citolitica in Francia, causati dai diterpenoidi del tipo furano neoclerodano, biotrasformati da P450 in epossidi epatotossici. La pianta non è più usata, ma ci sono ancora in commercio altri Teucrium spp. (T. canadese ad esempio) usati per adulterare Scutellaria e Valeriana, con il risultato che si generano rapporti erronei di epatotossicità per queste ultime piante.

Casi meno certi sono quelli della Celidonia e del Chaparral.
Dal 1996 al 2003 sono stati pubblicati 10 casi di epatite acuta colestatica legati al consumo di Chelidonium majus; tutti i soggetti hanno recuperato dopo il dechallenge, ed in un caso il rechallenge ha portato ad un ritorno dell’epatite. Ciò ha portato ad una regolamentazione più rigida della sua vendita in molti paesi.
Dei 18 casi di ADR alla Larrea tridentata indagati dalla FDA (1992-1994), 13 sono stati confermati (10 causali, 2 probabili, 1 NA) come epatite colestatica tossica o iatrogena. In 4 la malattia è progredita a cirrosi, in 2 casi si è avuta epatite fulminante con trapianto (1 dubbia causalità). La Larrea contiene acido nordiidroguaiaretico (NDGA), un antiossidante che in alcune condizioni diventa proossidante con effetti tossici.

Nota Bene: nonostante la perdurante bufala che circola ancora negli articoli di divulgazione ed anche in quelli scoientifici, la Echinacea contiene AP saturi, che non formano pirroli tossici, quindi non è epatotossica

Cause celebre: Piper methysticum (Kava)
Dopo l’iperico, quello del Kava è il più grande “scandalo” che ha colpito il mondo delle piante medicinali, ma soprattutto un grande evento mediatico nel quale le istituzioni preposte alla salvaguardia della salute si sono “perse”, ed hanno perso di vista il dato oggettivo, ritirando dal mercato la pianta a volte senza neppure avere esaminato i dati a disposizione.

Una valutazione razionale dei casi, e dell’equilibrio rischio/beneficio sarebbe salutare.

I dati
Lasciando del tutto perdere il vasto argomento sulla comparabilità dei dati provenienti da estratti “spinti” come quelli che sono stati implicati nei casi di ADR (estratti quasi completamente costituiti da kavaina, ed in alcuni casi kavaina sintetica) con quelli relativi ad estratti “classici”, vorrei semplicemente illustrare gli ordini di grandezza dell’evento. Ci sono stati 83 casi riportati di ADR dal 1990 a metà 2002,a fronte di 295 milioni di dosi giornaliere vendute nello stesso arco di tempo. Se assumiamo per vera la valutazione precedente, allora l’incidenza di ADR per Kava è di 0,01 per milione di dosi.
Se assumiamo una valutazione molto conservativa di 50 casi di epatotossicità probabile, l’incidenza di ADR per Kava è di 0,24 per milione di dosi.
L’incidenza di ADR per le benzodiazepine varia da 0,9 (bromazepam) a 2,12 (diazepam), e in genere per la maggior parte dei farmaci, il rischio di epatotossicità è di 1 a 10 ogni 100.000 soggetti esposti.
La Commissione E, l’ESCOP e il prof. Ernst condividono l’opinione che il ritiro del Kava sia ingiustificato alla luce dei dati sopraesposti, e che il rapporto rischio/beneficio della pianta sia buono, e sempre migliore dei farmaci di sintesi di riferimento.

Cause celebre: la Cimicifuga
Le ultime notizie nel campo degli effetti collaterali dell’uso delle piante medicinali riguardano la Cimicifuga racemosa (Actaea racemosa). In realtà non si tratta di novità, visto che il documento che ha scatenato la richiesta di ritiro dei prodotti in Italia data 18 Luglio 2006, ma il caso è stato sollevato sulla stampa specializzata solo in questi ultimi due mesi.
La richiesta di ritiro ha fatto scalpore (più di simili misure prese a suo tempo per Iperico e kava kava) perchè in questo caso la base di dati sulla quale è stata presa sembra essere eccessivamente fragile, e perché l’Italia risulta l’unico paese al mondo ad avere richiesto il ritiro, quando altri paesi si sono limitati all’introduzione di avvertenze al pubblico e ai professionisti.

Gli antefatti.
Il governo svedese, fino dal 2000, consiglia di stampare delle avvertenze su eventuali sintomi epatici nel bugiardino dei prodotti contenenti CR, ma non sull’etichetta esterna.
Nel 2004 negli USA viene espressa preoccupazione per un caso di tossicità epatica apparentemente legato all’utilizzo di CR. Per rispondere a queste preoccupazioni il NIH, nel novembre dello stesso anno, organizza un workshop sulla sicurezza della CR che analizzi i casi in letteratura. Le conclusioni dell’incontro sono che l’evidenza scientifica a supporto del legame epatotossico è inadeguata, ma che si consiglia, nei futuri studi clinici, di monitorare i livelli degli enzimi epatici.
Nel luglio del 2005 Schaper & Brummer (produttori di Remifemin, il più famoso degli integratori di CR) mettono sull’etichetta del loro prodotto per gli USA una dicitura “consultare il medico in caso di storia di patologia epatica” nonostante nessuno dei casi in letteratura fosse legato a loro prodotto.
Nel febbraio del 2006 la TGA (Therapeutic Goods Administration) australiana decide, dopo una analisi dei casi sospetti, di modificare le etichette dei prodotti contenenti CR con un avvertimento sui possibili problemi epatici.
Il 18 luglio del 2006 la MHRA (Medicines and Healthcare Regulatory Agency) del Regno Unito pubblica un documento nel quale raccomanda la modifica delle etichette dei prodotti contenenti CR. Nello stesso giorno l’EMEA, in un altro documento, raccomanda ai pazienti di prestare attenzione a sintomi di patologie epatiche, ed ai medici di controllare se i propri pazienti stiano assumendo CR.
E’ quest’ultimo documento che viene utilizzato dal Ministero della Salute italiano per giustificare, unico paese nella UE e in genere nel mondo occidentale, il fermo cautelativo del prodotto.
Casi sospetti.
In almeno 3 casi (Stati Uniti, Australia, ed Unione Europea) le autorità hanno analizzato i casi di presunta epatotossicità presenti in letteratura.
Nel 2004 il workshop del NIH negli USA viene organizzato per rispondere alle preoccupazioni derivanti dal caso descritto da Cohen e coll., un caso catalogato come epatite autoimmune. Il Workshop analizza 51 casi di presunta epatotossicità. Sulla base di questa analisi, e delle milioni di dosi di CR consumate annualmente nel mondo, il Workshop conclude che “non vi è evidenza adeguata che la CR sia causalmente associata ad epatotossicità”, ma prescrive anche il monitoraggio dei livelli di enzimi epatici negli studi clinici futuri.
Nel 2006, la TGA australiana, dopo 4 casi di ospedalizzazione per tossicità epatica (dei quali 2 con trapianto di fegato) con sospetta associazione alla CR, esamina 47 casi sospetti. Dato che la TGA non ha esplicitato i criteri di valutazione dei casi non è possibile commentare questa analisi in maniera approfondita, ma basti dire che i casi presentati non hanno mostrato un qualche legame tra l’assunzione di CR ed i fenomeni di epatotossicità. Nonostante ciò le autorità australiane (in questo mostrandosi allarmiste quasi quanto quelle italiane) hanno deciso per un cambiamento obbligatorio delle etichette
L’analisi di gran lunga più completa e facile da valutare è quella compiuta dall’HMPC per conto dell’EMEA nel 2006. L’ HMPC ha infatti presentato in maniera chiara i criteri di valutazione usati nello studio. L’agenzia ha analizzato 42 casi, valutandoli secondo la scala RUCAM (da legame escluso [<=0] a poco probabile [1-2], a possibile [3-5], a probabile, fino a molto probabile). Di questi, solo 16 sono risultati sufficientemente documentati per poterli valutare, e di questi ultimi solo 3 hanno mostrato una certa connessione temporale. Preme far notare che nessuno dei casi australiani sopra citati è stato considerato dall’HMPC come rilevante.
Concludendo, dei 42 casi esaminati, 4 sono stati giudicati avere una connessione temporale, 1 con nesso probabile ma con sospetta reazione autoimmune e non tossicità diretta, e 2 con nesso tra il possibile ed il poco probabile.
Inoltre va sottolineato come in tutti questi casi i dati relativi al tipo di supplemento somministrato siano estremamente carenti. Uno studio recente mostra la possibilità di adulterazioni di CR con altre specie di Actaea asiatiche, un fatto che dovrebbe essere preso in considerazione nelle prossime analisi dei casi di supposta tossicità della pianta.
L’EMEA conclude l’analisi dei casi dicendo che: “tutti i casi discussi (...) sono male documentati”.

La valutazione. Rapporto rischio:beneficio
La CR è una pianta clinicamente efficace, con un buon profilo di sicurezza (vedi sotto tossicità), in utilizzo da anni in UE, USA ed Australia, con milioni di dosi utilizzate ogni anno, e siamo di fronte ad un caso di probabile legame con epatotossicità in una donna che assumeva anche farmaci epatotossici, due casi di possibile o poco probabile legame, e poco altro. Nessun caso certo, vale la pena sottolinearlo, è stato pubblicato in letteratura.
Le posizioni delle associazioni di settore e degli esperti.
ANMFIT (Associazione Nazionale Medici Fitoterapeuti), EHPA (European Herbal Practitioners Association), e ABC (American Botanical Council) hanno dichiarato che l’evidenza disponibile sulla tossicità della CR era del tutto insufficiente, ed il divieto italiano del tutto esagerato e paradossale
Norman Farnsworth, professore di di farmacognosia e direttore del programma di collaborative research in Scienze Farmaceutiche presso l’Università dell’Illinois a Chicago ha dichiarato che “negli studi clinici sulla CR nei quali abbiamo misurato i livelli di enzimi epatici non abbiamo osservato alcun innalzamento di suddetti enzimi dopo un anno di monitoraggio (...). Credere che la CR sia epatotossica sulla base delle scarse informazioni ora disponibili è ridicolo. Basare delle politiche pubbliche su questi dati è irrazionale” .
Il Professor Ernst, direttore del dipartimento di Medicina Complementare alla Peninsula Medical School presso l’Univerità di Exeter, ha commentato cosi: “Comprendo la necessità di essere cauti, ma mi chiedo se non vi sia stata una reazione eccessiva, visto anche da quanto tempo la CR viene usata... Non conosco nessuna ricerca scientifica o clinica che provi un meccanismo d’azione epatica della CR”

2. Effetti renali
Nel 1993 è avvenuto il maggior incidente nella nostra storia recente, che ha implicato la pianta Aristolochia fangchi e le nefropatia da acido aristolochico (AAN). In una clinica di dimagrimento in Belgio è stata usata Aristolochia fangchi al posto di Stephania. Si sono evidenziati ben 105 casi di insufficienza renale acuta con necessità di dialisi, ed il 50% dei pazienti ha necessitato di un trapianto di rene. Dopo questo evento sono stati riportati altri 65 casi nel resto del mondo. La tossicità dipendeva da suscettibilità individuale, polimorfismo genetico e dosi cumulative di AA. L’effetto a livello renale è stato quello di una fibrosi renale a peggioramento rapido, con formazione addotti DNA-AA e sviluppo di carcinoma renale, con forte possibilità di carinoma uroteliale. E’ stata consigliata la rimozione preventiva di reni e uretere a tutti i sofferenti di AAN.


3. Effetti cardiaci
I pericoli maggiori vengono dalle glicosidi cardiache presenti in Digitalis spp., Apocynum spp., Asclepias spp., Convallaria spp., ecc. Lepiante in questione non sono in libera vendita ma sono possibili confusioni pericolose (Plantago, Symphytum e Digitalis).
Altra fonte di pericolo sono gli alcaloidi cardioattivi, come l’aconitina in Aconitum spp., che è tossica anche a basso dosaggio. Non è in libera vendita ma è presente in alcuni prodotti di importazione (linimenti analgesici cinesi), ed è possibile l’ingestione accidentale dei linimenti. In MTC la radice viene decotta molte volte per idrolizzare gli alcaloidi,e così facendo la radice diviene fino a 100 volte meno tossica.

4. Altre reazioni
Allergie (le più comuni)
Effetti ematologici (interazione anticoagulanti)
Disturbi gastrointestinali
Fototossicità
Tossicità oli essenziali
Salicilati
Glicosidi cianogeniche
Tossicità varie (Phytolacca, Viscum, ecc.)

Cause celebre: Urtica dioica e Matricaria chamomilla
Qualche anno fa un autore medico fitoterapeuta propose di limitare la vendita di ortica e camomilla alla sola prescrizione medica, a causa dei gravi rischi che queste piante avrebbero sottoposto le persone che le assumevano. Mi concentrerò per il momento sull’ortica
A sostegno dell’ipotesi di tossicità l’autore dava un solo riferimento, tra l’altro secondario, ovvero il testo di di Newall et al (1996).

Data la reticenza dell’autore su possibili altri fonti, si effettua una lettura del libro alla ricerca di riferimenti più solidi. Ed eccoli apparire: B. Lasheras, 'Etude pharmacologique preliminaire de Prunus spionsa, Amelanchier ovalis, Juniperus communis et Urtica dioica', Plat med phytotherap, 1986, 20, pp. 219-26.
Questo si rivela essere uno studio preliminare, che non ha poi avuto alcun seguito, risalente a 20 anni fa.

Se bastasse questo tipo di evidenza scientifica per vietare la libera vendita di un prodotto dovremmo svuotare le farmacie e i supermercati.
I dati tradizionali sulla sicurezza dell'Urtica sono di tale portata che ogni affermazione di questo tipo dovrebbe essere valutata in maniera estremamente critica, non certamente in maniera leggera.

Ma vediamo cosa dicono altre autorità sull’ortica. I seguenti testi non menzionano alcuna tpossicità
Physician Desk Reference for Herbal medicines (Grunewald)
Commissione E
ESCOP
The essential guide to herbal safety. Mills e Bone. Churchill Livingstone 2005
Monografie WHO
Botanical Safety Handbook ed Michael Mc Guffin et al, 1997, Boca Raton:CRC Press
Trease and Evans Pharmacognosy Textbook
Jean Bunetton, Pharmacognosy, Phytochemistry,Phytopharmacology, Medicinal Plants, Lavoisier Publ. France 1995. p. 605
Mills Simon e Bone Kerry Principle and Practice of Phytotherapy
Max Wichtl 1994, Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals

AGM De Smet e collaboratori non hanno neppure pensato necessario includere Urtica nelle loro monografie (Adverse Effects of Herbal Drugs, 1992,1993,1994, springer-Verlag)

Riassumendo, la posizione dell’autore sembra:
supportata da una citazione di fonte secondaria
non condivisa dalla maggioranza degli organismi regolatori europei e americani
non condivisa dalla maggior parte degli esperti riconosciuti a livello internazionale che si siano espressi su questi punti
non condivisa dai corpi docenti di tutte le università di fitoterapia esistenti in europa e USA
non condivisa dagli albi professionali di fitoterapeuti (intesi qui come fitoterapeuti con titolo riconosciuto e non come medici con interesse in fitoterapia)
non condivisa dall'unica associazione europea di fitoterapeuti.

Sempre molto interessanti i tuoi post ! Grazie
Una sola cosa : hai parlato dell' iperico....della kava e della cimicifuga avevo già letto le "accuse"...ma non avevo mai sentito che anche l' iperico fosse stato incriminato !!! Sai darmi qualche link o dirmi in 3 parole cosa gli hanno attribuito a sta povera pianta ( che tra l' altro è nella mia dispensa a macerare sottolio insieme a un pizzico di peperoncino:D )
Grazie
Ciauz