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B) Valutazione critica dell'informazione sulle interazioni piante-farmaci


Interazioni Uomo-Pianta
Le piante sopperiscono alla loro staticità producendo sostanze chimiche di difesa che limitano le possibilità di alimentazione degli erbivori, gli xenobiotici.
Gli ominidi erano degli onnivori-foliovori ed hanno dovuto adattarsi a certi livelli di tossicità, sviluppando contromisure per difendersi dagli xenobiotici. L'evoluzione delle contromisure ci può dare la chiave per comprendere le basi delle interazioni uomo-pianta-farmaco.
Tra gli adattamenti dell’uomo agli xenobiotici (adattamenti fisiologici; sensi chimici: gusto, olfatto; trasformazioni batteriche a livello del colon che servono ad operare su varie classi molecolari; vomito; proline salivari) quelli che più ci interessano in questo contesto sono gli enzimi detossicanti:
P 450: piretrine, rotenoidi, nicotina, caffeina, lignani, oppiodi e molti altri.
Rodanasi: cianuri
Mirosinasi: glucosinolati
Ossigenasi: alcaloidi.

Gli xenobiotici possono essere composti sintetici (farmaci, adulteranti, pesticidi) e composti naturali. Entrambe le classi di prodotti presentano problemi per l’uomo, che deve usare gli stessi sistemi di detossificazione per tutte le sostanze.
Lo scopo della biotrasformazione è di rendere gli xenobiotici più facilmente eliminabili, e le reazioni coinvolte nella biotrasformazione da parte del fegato possono essere divise in due categorie distinte:
Reazioni di Fase I (CYP450)
Reazioni di Fase II

Le reazioni di Fase I (non sintetiche) normalmente coinvolgono reazioni di ossidazione o di riduzione, dipendono largamente da un gruppo di enzimi detto sistema di ossidasi a funzione mista (che comprende il CYP450), e generalmente funzionano esponendo o aggiungendo un gruppo funzionale, solitamente ossigeno, per mezzo di un meccanismo a radicali liberi; implicano quindi la generazione di radicali liberi.
E’ possibile che diversi xenobiotici interagiscano tra loro tramite il sistema enzimatico citocromo P450 (CYP450). Esso consiste in una gerarchia estremamente complessa di 14 famiglie enzimatiche e molte sottofamiglie, presenti nella maggior parte degli organi, ed estremamente versatile. Metabolizza molti metaboliti endogeni e xenobiotici in fegato, reni, polmoni, pelle, tratto digestivo, ecc.

Le reazioni di Fase II (sintetiche) coinvolgono l'accoppiamento di un composto endogeno altamente polare alla tossina o al prodotto di reazione di Fase I della tossina. Gli enzimi sono sia microsomali sia nel citosol, ed i prodotti sono più idrosolubili e meno tossici.
Se la molecola risultante è grande è eliminata con la bile, altrimenti attraverso le urine.

Sfortunatamente, le reazioni di Fase I possono risultare nella produzione di composti maggiormente tossici, in particolare nel caso di xenobiotici. Questo evento è conosciuto con il termine di bioattivazione, e questi composti più tossici possono:
Causare lesioni tessutali (epatotossicità, teratogenicità)
Reagire con una proteina cellulare formando un antigene (aptenizzazione), e portare a reazioni immunologiche (Lupus iatrogeno)
Legarsi con il DNA causando mutazioni e portare al cancro (molti carcinogeni vengono attivati dai microsomi epatici)
Reagire con enzimi di Fase II ed essere resi innocui ed eliminati.

Uno xenobiotico può essere un substrato del P450 (e quindi anche inibitore, perché l’inibizione significa legame competitivo), può essere un induttore del P450, e quindi aumentare il ritmo di metabolizzazione dei substrati e ridurne l’emivita, e può essere un inibitore del P450, e quindi aumentare l’emivita dei substrati. Esistono vari meccanismi di inibizione, e un composto può inibire molte isoforme differenti incluse quelle per le quali non funziona da substrato.

Interazioni positive
Gli isotiocianati (Brassicaceae), la diosmina (Citrus spp.), i principi pungenti (spezie) e il resveratrolo (Vitis vinifera) sono induttori del CYP450, facilitano la detossificazione di composti pericolosi, e quindi hanno attività antimutagena, anticarcinogena e cardioprotettiva. Le Cruciferae inibiscono il CYP2E1 (generatore di superossidi e mediatore della tossicità dell’etanolo) proteggendo il fegato da eccessi alcolici.

I prodotti naturali (cibo e piante medicinali) hanno una grande influenza sul P450, e possono avere effetti diretti sulla salute (attivazione di pro- e precarcinogeni), ma soprattutto interagire con i farmaci.
Che questo sia evidente solo ora è dovuto al fatto che solo da poco tempo abbiamo introdotto farmaci molto potenti con finestre terapeutiche molto ridotte.
E’ chiaro che scopriremo sempre nuove possibilità di interazione, e sarà necessario gestire la situazione non solo vietando ma modificando il nostro uso dei farmaci.


Interazioni pianta/farmaco
Recentemente si sono visti molti contributi al dibattito sull'interazione piante-farmaci. Purtroppo, piuttosto che essere costruttivi questi contributi in genere non fanno altro che aumentare la confusione, con inaccuratezze, sensazionalismi, speculazioni, oppure fornendo troppe informazioni di dubbia od oscura provenienza. Non serve sforzarsi molto cercando su internet, sui media o sulle riviste anche specializzate per trovare esempi di quanto scritto sopra.

La valutazione è fondamentale e doverosa, la mancanza di serietà scientifica, la disinformazione, la propagazione di miti, l’accettazione acritica di opinioni da autoritas, sono negative e pericolose. Vi è quindi la necessità di tornare ai dati e alla metodologia per portare della chiarezza.

La disinformazione: esempi

Da Vickers, Zollman (1999) BMJ 319:1050-1053
La Valeriana interagisce con i barbiturici
L'Echinacea interagisce con gli steroidi anabolizzanti
L'uso a lungo termine dell'Echinacea (che porta a rischi di epatotossicità) porta ad inetrazioni con altre droghe epatotossiche
Il Partenio può interagire con i FANS portando all'inibizione dell'effetto della pianta

Da Horowits (2000) Alt. Comp. Ther. 6:177-183
L'Iperico e altre piante immunostimolanti possono interagire con farmaci immunosoppressivi e con fotosensibilzzanti
Ginseng ed altre piante che contengono glicosidi cardiache interagiscono con la digossina
Cimicifuga racemosa, camomilla, partenio e altre piante a tannini interagiscono con supplementi di ferro

Molte delle inaccuratezze circa le IPF risultano da un articolo di Lucinda Miller (Miller (1998) Arch, Inter Med 158:2200-2211). Ecco alcuni esempi:
1. La camomilla interagisce con i farmaci anticoagulanti
“La camomilla contiene cumarina (…) non si sa se esista una interazione clinicamente significativa con (…) warfarina”.
Questa incredibile dichiarazione deriva da una ambiguità rispetto al termine cumarina. Per un fitochimico il termine "cumarina" indica un composto chimico presente nelle piante basato sulla struttura della cumarina, per un farmacista il termine "cumarina" indica i farmaci anticoagulanti derivati o collegati alle cumarine fitochimiche. Ma non vi è assolutamente alcuna evidenza solida che le normali cumarine vegetali possiedano attività anticoagulante; non solo, il fatto è che la Matricaria non contiene cumarine, ma derivati come herniarina e umbelliferone.

2. L'Echinacea è epatotossica e quindi interagisce con farmaci epatotossici
“Dato che l’uso persistente [di Echinacea] può portare ad epatotossicità [perchè contiene alcaloidi pirrolizidinici], non dovrebbe essere usata con cortisonici ed altri farmaci epatotossici”

Ma il fatto è che l’Echinacea contiene alcaloidi pirrolizidinici mancanti dell’anello necrinico insaturo, e non possono dare origine a pirroli tossici. Quindi l’Echinacea non è tossica, punto.

3. Il partenio interagisce con farmaci anticoagulanti
Il Tanacetum parthenium “inibisce l’aggregazione piastrinica. Non usare con warfarina ad alto dosaggio.”

L’inibizione citata è in vitro, ed a concentrazioni non raggiungibili con dosaggi per os; gli studi clinici non mostrano modificazioni nell’aggregazione. Se il partenio potesse veramente essere attivo come anticolagulante a questi dosaggi sarebbe più potente dell’aspirina…

4. La Valeriana ed il valium
La Valeriana “prolunga il sonno indotto da tiopentale e pentabarbitale [3 fonti citate]. Non usare con barbiturici.”

Delle tre fonti citate, una parla di una specie diversa, la seconda la cita solo in commento e la terza è uno studio animale a dosi non comparabili con quelle umane. Gli studi clinici non mostrano nessuna interazione.

Da altre fonti
I diuretici vegetali possono aumentare la tossicità dei FANS
La Myrica cerifera possiede attività corticosteroidea e quindi interagisce in molti modi diversi a causa di questa proprietà
Le piante con principi attivi sedativi come ortica, edera di terra, salvia e borragine possono aumentare i rischi di convulsioni se prese con anticonvulsivi
Le piante che contengono ammine simpatomimetiche come gli alcaloidi del Vitex agnus-castus aumentano il rischio di crisi ipertensive con inibitori MAO

L’informazione
Il Professor Ernst dell'Univeristà dell'Exeter in una recente review delle interazioni pianta-farmaco (IPF) dichiara che: vi sono seri dubbi sulla affidabilità delle informazioni pubblicate sulle IPF; non è chiaro, dalle informazioni fornite, se le IPF descritte siano reali e se siano causate da interazioni vere; l'evidenza a noi disponibile è basata largamente su ipotesi circa i meccanismi d'azione delle piante, ma nella maggior parte dei casi non abbiamo dati su questi meccanismi ed in vari casi i testi di riferimento sono in contraddizione l'uno con l'altro. Conclude dicendo che è urgente effettuare ricerche più rigorose
Ma dove possiamo ottenere informazioni accurate? I testi che raccomando sono i seguenti
L'articolo di Mark Blumenthal in due parti pubblicato su HerbalGram No. 49 (Blumenthal M (2000) “Selected herb-drug interactions.” HerbalGram 49:58-63)
La guida Faulding's Healtcare alle IPF
La review di Adriane Fugh-Berman su The Lancet, che riporta soprattutto conseguenze note e non supposte (Fugh-Berman A (2000) “Herb-drug interaction.” Lancet 355: 134-138)
La review di Melanie Johns-Cupp su American Family Physician (Johns-Cupp M (1999) “Herbal remedies: adverse effects and drug interactions.” Am Fam Physician 59:1239-1244)
Il testo di Mills e Bone “The essential guide to herbal safety”
Anche se queste fonti hanno qualche inaccuratezza, sono più affidabili delle altre fonti. Alcuni esempi di inaccuratezze:
La tavola della guida Faulding cita IPF per la guaranina nel guaranà, che in realtà è semplicemente caffeina
Le forti raccomandazioni per il Tribulus in questa tavola non sono referenziate
Anche se l'articolo su The Lancet è ragionevole nel suo contenuto, mostra una cautela non necessaria quando suggerisce: "i medici dovrebbero avvertire i pazienti di non mischiare piante e farmaci"


Ma andiamo a vedere alcuni casi concreti di IPF, valutati secondo la bontà degli studi.
Gli studi disponibili sull’Hypericum perforatum ci dicono che esso potenzialmente riduce la disponibilità di alcuni farmaci:
Anticoagulanti: 1 caso Fenoprocumone e 7 con Warfarina
Digossina: 1 caso clinico
Inibitori HIV: 1 caso clinico (Indinavir)
Ciclosporina (immunosoppressore): 2 casi certi e 1 dubbio
Antidepressivi: legame causale non accertato in 5 casi di sindrome serotoninica in anziani; 1 caso molto dubbio.
Anestetici: rischio teorico (supposta azione MAO-i). Dato che in realtà l’attività non è clinicalmente significativa, il rischio non esiste.

Da questi dati possiamo ricavare una serie di raccomandazioni:
Non usare l’Iperico se la persona assume:
Immunosoppressori (ciclosporina)
Glicosidi cardiache (digossina)
Inibitori HIV (inibitori proteasi - indinavir- e transcrittasi inversa - nevirapina)
Chemioterapici (irinotecan)
Anticoagulanti

Usare con cautela se la persona assume:
SSRI
Pillola anticoncezionale a basso dosaggio
Amitriptalina, fexofenadina, midazolam, teofillina, simvastatina, fenitoina e agenti fotosensibilizzanti.


Ginkgo biloba
Aspirina e Warfarina: 2 casi.
La cautela è d’obbligo vista la pericolosità della warfarina, ma visto il generalizzato utilizzo di Ginkgo da parte di anziani e la loro tendenza ad emorragie spontanee, stupisce che si siano verificati solo 2 casi a fronte di milioni di dosi giornaliere vendute ad anziani.

Panax ginseng
Panax ginseng e Warfarina: 1 caso dubbio. Uno studio successivo su topi effettuato per confermare l’interazione non ha trovato alcun legame
Panax ginseng e MAO-i: 2 casi
Panax ginseng ed etanolo: 1 studio clinico mostra che il ginseng facilita lo smaltimento dell’etanolo.
Una review sistematica (2002) conclude che il ginseng è raramente associato ad interazioni con farmaci ed ADR.

Altro
Allium sativum e Warfarina: 2 casi possibili.
Piper methysticum e Xanax (antidepressivo): 1 caso dubbio


Le regole d'oro
Se qualcuno sta assumendo farmaci ed intende assumere anche delle piante, è meglio che cerchino il consiglio di un professionista esperto in piante
Fate attenzione ai farmaci con finestra terapeutica ridotta, come:
digossina
warfarina
farmaci antirigetto
molti farmaci anti-HIV
Fate attenzione con i seguenti pazienti:
Anziani
Con problemi di fegato e/o reni
Con anormalità biochimiche
Che hanno deficienze di potassio

Raccomandate di assumere farmaci e piante ad orari differenti. Separate l'assunzione almeno di un'ora, meglio se di più
Sospendete le piante circa una settimana prima di una operazione
Studiate ogni supplemento fitoterapico che intendete usare per vedere se esistano IPF conosciute (e non speculative), ad esempio, molto si sa sull'Iperico ma ci sono ancora molte inferenze speculative
Istruite i pazienti sull'importanza di riportare a voi ogni IPF sospetta
Alcuni farmaci richiedono un controllo molto stretto perché gli effetti siano mantenuti, ad es. gli anti-ipertensivi, gli antidiabetici, ecc.
L'uso di antiossidanti (incluse le piante) insieme a chemioterapia e radioterapia per tumori è controverso. Siate coscienti di ciò e date delle raccomandazioni informate ai vostri pazienti
Usate fonti affidabili per le IPF. Classificate le IPF potenziali secondo il livello di evidenza che le sostiene
Ricordate che le IPF sono dose dipendenti, sia per la pianta che per il farmaco. Ciò è stato recentemente mostrato per iperico e digossina
Per ciascuna delle situazioni terapeutiche, contate quante delle cautele sopra descritte si applicano. Saprete che dovrete essere molto cauti se ve ne saranno molte.


Quale via percorrere per migliorare la ricerca sulle interazioni
Miglior monitoraggio delle IPF nella pratica clinica e nei trial clinici
Condurre ricerca attiva sulle IPF (gli studi umani sono i più affidabili)
Miglior comprensione degli effetti dei composti fitochimici su assorbimento, metabolismo e distribuzione dei farmaci
Informare i pazienti sull'importanza di notare le IPF
Incoraggiare review affidabili
Richiedere ai produttori di riportare le IPF per i loro prodotti