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Preambolo metodologico

In molti campi delle medicine non ortodosse, per difendere la validità delle assunzioni e dei concetti propri di questi modelli medici “altri”, viene utilizzato l’argomento che anche la biomedicina si basa, alla fine, su dei presupposto metafisici come necessario schema di riferimento generale all’interno del quale si sviluppano i concetti, e che quindi da questo punto di vista le fondamenta stesse dei vari modelli alternativi non potrebbero essere confrontate. E’ necessario però puntualizzare che per quanto la metafisica sia uno schema generale necessario per la scienza, un buono strumento euristico che ci può portare nella direzione “giusta” in certi contesti, essa può anche essere un ostacolo in altri.

Come possiamo decidere su quali siano questi ostacoli o percorsi sbagliati, come possiamo cambiare direzione, come possiamo scegliere in che direzione andare se tutte le alternative sono in conflitto ed equivalenti?

Prima di tutto, riconoscendo che non tutte le metafisiche sono equivalenti, e che alcune di esse sono scientificamente rilevanti mentre altre non lo sono, anche se non è sempre facile discriminare le une dalle altre.

Possiamo dire che, come minimo, una metafisica scientificamente rilevante dovrebbe essere:
Sensata e coerente
Teoreticamente aperta alle critiche provenienti da altre teorie.
Sostenibile per mezzo di ragionamenti razionali.
Capace di operare un controllo metodologico su un corpus di teorie scientifiche.
Capace di guidare la pratica scientifica definendo uno schema di riferimento.

Spesso ciò che blocca la comunicazione tra il mondo della scienza ufficiale e gli aderenti ad une delle CAM è l’ignoranza da entrambe le parti dei fondamenti teorici delle pratiche. Spesso gli operatori CAM hanno una visione estremamente distorta, quasi caricaturale, del lavoro dello scienziato, tendono ad enfatizzare oltre ogni limite le ovvie limitatezze di ogni sistema, ed al contempo ad idealizzare il sistema. Vorrei qui di seguito proporre all’attenzione uno schema semplice ma interessante di ciò che è o dovrebbe essere l’ “atteggiamento scientifico”, secondo Giovanni Boniolo, del Dipartimento di Filosofia dell’Università degli Studi di Padova.


L’ "atteggiamento scientifico" è caratterizzato da:

1. La consapevolezza che nessuna teoria scientifica è vera;
2. La consapevolezza che il realismo ingenuo è una posizione filosoficamente insostenibile;
3. Una certa dose di fiducia nella conoscenza di sfondo dell'epoca in cui si lavora;
4. Una certa dose di tenacia nei confronti delle teorie che si sono abbracciate o formulate;
5. Il desiderio e la volontà di risolvere problemi;
6. Il desiderio e la volontà di controllare empiricamente le teorie e di costruirle in modo da poterle controllare;
7. Il coraggio di rifiutare e di cambiare le teorie quando diventa evidentemente impossibile continuare a sostenerle ancora.

Vorrei sottolineare in particolare l’importanza dell’argomentare razionale; senza di esso staremmo di fatto declinando ogni responsabilità su quanto facciamo e staremmo decidendo che “tutto fa brodo” (anything goes) perchè tutto è, di base, metafisica. Ma ciò equivarrebbe a dire che un tagliere ed un violino sono la stessa cosa perchè entrambi sono fatti dello stesso materiale.

E’ vero che nell’elaborazione delle nostre teorie sul mondo siamo sempre di fronte all’incerto ed al possibile, al discutibile, all’ipotetico e al probabile, ed una possibilità di affrontare questi dilemmi sta in un allargamento del concetto di razionalità, per comprendere anche sistemi medici differenti.
Questo risulta in una dislocazione interessante del problema della demarcazione, così dibattuto in filosofia della scienza. Il problema non sarebbe più quello di stabilire degli standard che rendano una teoria scientifica, ma quello di esplicitare le condizioni necessarie per una analisi razionale e una strategia di discussione. La demarcazione non è più tra scienza e non scienza, bensì tra razionale e non razionale.

Questo non significa condannare il non razionale come assolutamente insensato, ma come insensato all’interno di uno schema di sapere, arte e scienza condivisi.
Condividere la conoscenza significa definire regole operative per la condivisione, regole di comunicazione, un linguaggio. Questo linguaggio è in continuo movimento e può essere modificato dai partecipanti al gioco linguistico, ma una volta che si sia deciso per un set di regole, i partecipanti dovrebbero seguirlo, per assicurare la comunicazione e le decisioni.

Ricerca e CAM
Dichiarare che i terapeuti delle medicine non ortodosse (CAM) operano all’interno di paradigmi o modelli di medicina differenti da quello biomedico non significa che essi non possano o non debbano utilizzare gli importanti strumenti della ricerca (come gli studi randomizzati e controllati - SCR). Anzi, questi strumenti sono essenziali per far accettare le CAM da parte delle istituzioni pubbliche, per assicurare che siano efficaci e sicure. Questo non significa che gli strumenti di ricerca non possano essere criticati, che non abbiano degli svantaggi oltre ai vantaggi, e soprattutto non significa che non debbano essere modificati per meglio adattarsi a campi di ricerca differenti dalla biomedicina. Il punto di partenza deve essere allora quello della conoscenza approfondita di questi strumenti, per meglio poterli usare e per poterli modificare.

Valutazione critica della letteratura
A) Che tipi di studio possiamo incontrare nella letteratura scientifica?

Studi Primari
Esperimenti: analizza una manovra effettuata su un soggetto (animale o umano)
Studi clinici: intervento somministrato ad un gruppo di pazienti con follow up.
Indagini: qualcosa viene misurato in un gruppo.

Studi secondari.
Review non sistematiche: sintetizzano i risultati di studi primari
Review sistematiche: sintetizzano i risultati di studi primari secondo una metodologia rigorosa e prefissata.
Meta-analisi: integra i dati numerici di più di uno studio.
Altro.


B) Il tipo di design dello studio è adeguato alla domanda sperimentale che ci si è posti?

1. In caso si stia testando una terapia, ovvero l’efficacia di un trattamento farmacologico/chirurgico/ecc., ci porremo le seguenti domande:

1.1. C'è un effetto specifico? Il trattamento funziona?
Ciò che si va a misurare è quindi l'efficacia, cioè quanto il trattamento sia di beneficio nelle condizioni sperimentali ideali di una investigazione.
Il tipo di design preferito in questo caso sarà:
Studio controllato randomizzato (SCR) di tipo esplicativo

1.2. Quanto bene funziona in pratica? Il trattamento aiuta il paziente?
Ciò che si va a misurare è quindi l'effettività, cioè quanto il trattamento sia di beneficio nelle condizioni reali di cura clinica. Si misura cioè l'efficacia più la accettabilità; la differenza con la sola misurazione dell'efficacia, nella determinazione della prova del beneficio della terapia, è importante perché un trattamento potrebbe essere molto efficace in trials clinici metodologicamente perfetti ma essere mal tollerato o troppo costoso.
I tipi di design preferiti in questo caso saranno:
SCR di tipo pragmatico
Studi di outcome/osservazionali

1.3. Il trattamento é sicuro, i benefici sono maggiori dei rischi?
Ciò che si va a misurare è quindi la sicurezza di un intervento.
I tipi di design preferiti in questo caso saranno:
SCR pragmatico
Studio di outcome/osservazionale
Studi epidemiologici
Studi di coorte
Studi case-control
1.4. E’ efficiente? Ne vale la pena dal punto di vista economico? E’ economicamente conveniente rispetto ad altre opzioni? Rispetto ad efficacia ed effettività, l’efficienza valuta anche le risorse disponibili.
I tipi di design preferiti in questo caso saranno:
RCT pragmatici
Studi di coorte
Studi case-control

1.5. Posso migliorare i risultati cambiando il trattamento? Che rapporto c'è tra variazione del trattamento ed outcome clinico?
I tipi di design preferiti in questo caso saranno:
Modelli qualitativi
Studio di casi clinici
Audit
Pratica riflessiva


2. In caso si stia testando il possibile danno di una terapia, i tipi di design preferiti saranno:
SCR pragmatico (in teoria, ma in pratica ma sarà estremamente raro)
Studi di coorte
Studi case-control
Studio di outcome/osservazionale (serie di casi, case reports)
Studi epidemiologici


3. In caso si stia testando un test diagnostico o uno screening, ci porremo la seguente domanda:

2.1. Il test è valido (possiamo fidarci) ed affidabile (avrò gli stessi risultati ogni volta)?
Il tipo di design preferito in questo caso sarà:
Indagine cross-sezionale che compara un test al test considerato stato-dell’arte.

4. Per valutare la prognosi di una malattia, il metodo preferito è lo studio di coorte longitudinale.

5. Per valutare i legami causali ci poniamo le seguenti domande, come funziona la terapia? Quali sono i meccanismi d'azione sottesi?
Il tipo di design preferito in questo caso sarà:
Ricerca di laboratorio
Studio di coorte
Case control
Studio di casi clinici

NB: solitamente è preferibile una strategia di ricerca che prima di indagare i meccanismi d’azione di un intervento analizzi la sua efficacia/effettività clinica.

Un’analisi dei principali strumenti di studio

1. Studi clinici
Uno studio clinico è un tipo di studio di ricerca che risponde a domande specifiche su interventi, eventi o esposizioni, decidendo se siano sia efficaci, sicuri, o se le nuove terapie offrano vantaggi rispetto a quelle già esistenti.

1.1. Studio controllato randomizzato (SCR)
E’ stato definito come “uno dei più semplici, più potenti e rivoluzionari” strumenti di ricerca. E’ un vero esperimento che cerca di misurare e comparare i risultati di due o più interventi clinici. In essenza, gli SCR sono esperimenti quantitativi, comparativi, controllati nei quali un gruppo di studiosi assegna (in maniera randomizzata) i pazienti o ad un intervento/agente causale/esperienza o ad un altra esperienza (un altro agente o nessun intervento). I ricercatori seguono poi i pazienti nel tempo (follow up) per osservare se essi sviluppano i risultati attesi o do interesse.
Sono esperimenti pianificati perché i ricercatori possono decidere numero e tipo di interventi, regime degli interventi, ecc., a differenza degli studi osservazionali nei quali gli eventi vengono misurati ma non influenzati e non vengono assegnati a random). Sono esperimenti molto potenti perché siamo sicuri che i gruppi sotto analisi sono simili non solo per quanto riguarda i determinanti del risultato che già conosciamo, ma anche per quelli che non conosciamo.

Negli SCR rientrano varie sottotipologie di studi:

Studi di Fase II (effetto del trattamento iniziale) avanzati
Cercano di determinare l’attività del farmaco e se valga la pena fare altri studi. Il farmaco viene somministrato a piccoli gruppi di pazienti (di solito meno di 20) che soffrono di una determinata condizione, allo scopo di stabilire l’efficacia di dosi e frequenze di somministrazione diverse di farmaco, ma non vengono effettuate comparazioni con altri trattamenti. Anche se si concentrano sull’efficacia possono dare anche indicazioni di sicurezza. Si concentrano su risposte fisiologiche a breve termine, speso non sono randomizzati. Tentano di rispondere alla domanda: “quale è il tasso di cura di questa malattia con questo farmaco?”

Studi di Fase III (valutazione generale)
Quando un farmaco è considerato ragionevolmente efficace e sicuro, vengono effettuati questi studi di efficacia che comparano il nuovo farmaco con uno esistente e riconosciuto come efficace (e solitamente ritenuto il trattamento standard). Per una spiegazione dettagliata si veda più sotto sotto SCR di tipo esplicativo.


Gli studi di Fase I, di Fase II iniziali e di Fase IV non rientrano nella definizione generalmente accettata di RCT, ma riporto qui sotto una loro descrizione per completezza.

Studi di Fase I (sicurezza del farmaco)
Primo livello di studio condotti su esseri umani per valutare un nuovo farmaco. Valutano la sicurezza del farmaco, determinano la dose sicura, i siti, il livello e la durata delle tossicità e osservano gli effetti terapeutici. Vengono effettuati solo dopo studi di tossicità su animali. Misurano farmacocinetica e metabolismo del farmaco, il suo meccanismo di azione e la suia farmacodinamica. Tentano di rispondere alla domanda: ”quanto farmaco può essere somministrato senza causare effetti avversi seri?”

Studi di Fase IV (sorveglianza postmarketing)
Studi molto ampi che cercano di monitorare effetti avversi di un nuovo farmaco dopo che è stato approvato per la commercializzazione, oppure di monitorare morbidità e morbilità. Non sono SRC.

SCR di tipo pragmatico
Cercano di determinare se un intervento funziona ma anche di descrivere tutte le conseguenze del suo utilizzo, buone o cattive che siano, nelle circostanze della pratica clinica.

Viene effettuato in condizioni "normali" per aiutare il processo decisionale. E' appropriato per determinare l'efficacia, la sicurezza, la fattibilità a livello economico e l'accettabilità di un trattamento o di un servizio. Prevede gli stessi criteri degli SCR esplicativi ma dato che l'obbiettivo è quello di mimare un trattamento "normale" e permettere ai terapeuti di individualizzare il trattamento se necessario, le condizioni di cecità possono in certi casi essere limitate al solo valutatore. L’effettività è oggi considerata il parametro più indicativo per lo studio clinico delle terapie non convenzionali perché può essere utilizzato per valutare l'intervento terapeutico nella sua interezza piuttosto che il singolo agente attivo. Può essere comparato con un controllo "attivo" (un altro intervento terapeutico) piuttosto che con un placebo, mettendo immettendo in questo modo gli effetti non specifici (l'effetto placebo) nell'equazione terapeutica invece di escluderli.

SCR di tipo esplicativo
Detti anche studi di efficacia, sono pensati per dare una valutazione “pulita” degli effetti dell’intervento. I ricercatori sono interessati ad includere partecipanti che seguano le loro istruzioni e che accettino l’intervento, e non sono molto interessati nel capire come funziona l’intervento.

Sono uno strumento appropriato per determinare l'efficacia specifica di un singolo “intervento attivo” (farmaco o trattamento).

Prevede:
Ipotesi a priori
Criteri d’eleggibilità e di esclusione. Il campione può essere o non essere rappresentativo di una popolazione più ampia.
Randomizzazione nell’assegnazione al gruppo verum, cioè che riceve il trattamento attivo, o al gruppo controllo (che può essere placebo, cioè il gruppo riceve un trattamento apparentemente identico al primo, ma non attivo, oppure un trattamento differente già testato contro placebo). Ciò allo scopo di eliminare dalla valutazione di efficacia effetti dovuti ad artefatti ineliminabili dovuti alla intrinseca inesattezza dei metodi di misura, effetti di regressione naturale della malattia, ed effetti non specifici (placebo). La probabilità di essere allocati ad uno o all'altro gruppo è conosciuta ma non sempre identica.
Applicazione dello studio in condizioni di cecità del valutatore, del terapeuta e del paziente rispetto all'appartenenza al gruppo verum o al gruppo placebo.
Follow-up per un periodo specifico di tempo.
Verifica dell'ipotesi secondo criteri definiti in partenza e con strumenti di inferenza statistica (potenza, numerosità, analisi dei sottogruppi)

Lo studio può essere anche incrociato, nel qual caso i due gruppi si scambiano tra di loro dopo un appropriato periodo di wash-out. Lo studio può anche essere multicentro, coinvolgendo istituti diversi per ampliare il campione utilizzato e per ridurre gli effetti localistici.

Vantaggi.
Rigorosa valutazione di una singola variabile in un gruppo di pazienti precisamente definito.
Design prospettico: i dati si raccolgono su eventi che avvengono dopo la decisione di studiarli.
Usa il metodo ipotetico-deduttivo: cerca di falsificare piuttosto che confermare la propria ipotesi.
Potenzialmente elimina il bias comparando due gruppi uguali in tutto (ma vedi più sotto in Problemi).
Permette delle meta-analisi.

Problemi.
Molto costosi ed impegnativi in termini di tempo, quindi in pratica:
Molti SCR non vengono mai effettuati, oppure vengono effettuati su un numero insufficiente di pazienti, oppure per periodo troppo brevi di tempo.
La maggior parte sono finanziati da Istituti di ricerca (universitari o pubblici) o da compagnie farmaceutiche, per cui le linee di ricerca saranno per la maggior parte decise da questi gruppi.
Al posto degli outcome clinici si usano spesso endpoint surrogati di dubbia applicabilità/validità (bassa correlazione con salute reale dei pazienti, qualità della vita, ecc.)
Possono introdurre bias nascosti attraverso:
Randomizzazione imperfetta
Non randomizzazione di tutti i pazienti che avrebbero potuto essere introdotti nello studio (i clinici spesso preferiscono far partecipare pazienti che rispondono meglio all’intervento)
Non effettuazione del doppio cieco.
I risultati possono essere avere bassa validità esterna ovvero un basso potenziale di generalizzabilità, e poco applicabili in pratica a causa dei:
Criteri di esclusione troppo rigidi (i pazienti che rimangono possono essere poco o per niente rappresentativi della popolazione target generale)
Criteri di inclusione non rappresentativi
Rifiuto alla partecipazione da parte di gruppi di pazienti
Analisi solo di endpoint “oggettivi” predefiniti che possono escludere importanti aspetti qualitativi.
Contesto professionale (motivazione o mancanza di motivazione da parte degli sperimentatori)
Possibile distanza dei trattamenti (standardizzati) utilizzati nella ricerca da ciò che viene fatto normalmente in pratica generale.
Bias di pubblicazione (maggior percentuale di studi con risultati positivi)


Limitazioni
In alcune circostanze gli SCR non sono etici
Non spiegano il perchè del funzionamento di una terapia
Non spiegano l’esperienza del trattamento da parte dei pazienti e come essi danno significato a tale trattamento.
Possono non spiegare gli effetti della relazione terapeuta-paziente.
Possono non prendere in considerazione le aspettative e le credenze dei pazienti.
Le misure di outcome si concentrano quasi sempre solo su aspetti fisici tralasciando istanze esistenziali che possono essere molto importanti (ad esempio aspetti di qualità della vita in pazienti terminali).
Questi studi operano una generalizzazione che è tanto meno efficace quanto più complesso il sistema che viene studiato. L’inevitabile perdita di contenuto significa anche una perdita di precisione, di predicibilità e di riproducibilità. Il setting clinico controllato e coerente che viene usato negli esperimenti è un cattivo modello della complessità e della dinamica del mondo reale.

Conclusioni
Nello standardizzare il trattamento, lo studio può rimuovere degli elementi che sono parte essenziale di esso. Un guadagno in obiettività si ottiene al costo di una semplificazione e di una perdita di completezza e olismo. Risultati applicabili in via generale si ottengono con un processo di riduzionismo, attraverso l’esclusione delle differenze individuali e concentrandosi sullo similarità di gruppo. In effetti, il criterio di esclusione dovrebbe applicarsi ad ogni aspetto dell’incontro terapeutico, a parte l’intervento specifico sotto esame. Usando una metafora mutuata dal mondo della fisica, si potrebbe dire che c’è un effetto di indeterminazione negli studi medici, più cerco la Verità in un risultato, meno ampiamente essa potrà essere applicata, fino al limite che posso dire che certamente un intervento è positivo per un individuo solo testando su quell’individuo, ma non potrò generalizzare tale Verità a nessun altro, mentre più cerco la applicabilità all’universo degli individui, meno avrò in mano una Verità, bensì dei dati statistici che mi daranno certe garanzie sulla solidità dei risultati, che potranno però variare da individuo ad individuo. Non posso avere contemporaneamente una ricerca che trovi un risultato Vero nel senso forte, e generalizzabile.

Quindi gli SCR offrono generalmente una buona indicazione di quanto buono sia un intervento specifico in condizioni ideali, ma non di quanto sia efficace nelle condizioni normali di pratica.


2. Studi di outcome/osservazionali
Un’alternativa allo SCR è lo studio epidemiologico-osservazionale, classicamente rappresentato dagli studi non controllati, controllati non randomizzati, di coorte (prospettici o retrospettivi) e dagli studi caso-controllo. Questi studi possono sostituire gli SCR in caso la sperimentazione sia non necessaria, inappropriata, impossibile o inadeguata.
Uno dei frequenti problemi della ricerca, e non solo di quella in fitoterapia, è la mancanza di una strategia nel percorso sperimentale. Ad esempio il passaggio subitaneo al SCR in mancanza di studi preliminari, nell'illusione che esso sia il metodo "migliore". In realtà per poter rispondere alla domanda sull'efficacia di un trattamento è necessario avere ben chiare quali siano i cambiamenti che ci si aspetta, e da parte di chi: paziente, terapeuta, politico, ecc. In particolare nelle terapia non ortodosse è possibile che gli outcome differiscano da quelli biomedici.
E' quindi necessario sviluppare i parametri di outcome prima di valutare una terapia, e questo si può fare partendo con studi osservazionali di alta qualità.


3. Studi epidemiologici
Gli studi epidemiologici sono stati ideati per esaminare le associazioni tra parametri ben definiti e malattie in popolazioni relativamente vaste. Usati per identificare o misurare gli effetti di una esposizione o di un fattore di rischio. Tra gli studi epidemiologici possiamo includere gli studi case-control, gli studi di coorte e gli studi cross-sezionali.


3.1. Studi di coorte
Gli studi di coorte analizzano l’evoluzione temporale (in termini di anni o addirittura decadi) e si prestano alla ricerca di fattori eziologici. Essi comparano l'esperienza di un gruppo di persone esposte ad un certo fattore (vaccino, farmaco, tossina ambientale, ecc.) con uno o più altri gruppi non esposti al suddetto fattore. Se il gruppo esposto mostra una incidenza maggiore o minore del parametro di outcome (ad esempio la malattia) allora un collegamento tra fattore ed outcome è evidente. Mentre gli SCR si applicano a pazienti (soggetti già malati), le coorti vengono selezionate prima che l'investigatore sappia se gli individui hanno o svilupperanno la malattia (quindi il processo è esposizione >>> malattia).
Se l'esposizione è avvenuta nel passato e l'outcome è analizzato nel presente si parla di studi retrospettivi , mentre se l'esposizione avviene nel presente e l'outcome verrà analizzato nel futuro si parla di studio prospettico. Nel caso di studi di coorte prognostici si studiano soggetti già malati.
Classico esempio di studio di coorte: Hill, Doll (e più tardi Peto) nel 1954 studiano 40.000 medici dividendoli in 4 coorti (non fumatori, fumatori leggeri, medi e pesanti), con follow-up a 10, 20 e 40 anni, portando un dato fondamentale all’ipotesi del legame fumo-tumori.

3.2. Studi case-control
Negli studi case-control, dei volontari con diagnosi di malattia (i casi) vengono ammessi allo studio e vengono associati a volontari non malati con alcune caratteristiche predefinite identiche (ad esempio età, sesso, razza). I volontari vengono selezionati senza che l'investigatore sappia se essi siano stati esposti a fattori da studiare (quindi il processo è malattia >>> esposizione). I dati raccolti sul passato dei casi rispetto ai controlli serve ad individuare se esistono fattori associati alla malattia.
Solitamente gli studi iniziano quando i volontari hanno già sviluppato o non sviluppato la malattia, per cui sono di norma retrospettivi. Sono meno affidabili degli SCR e degli studi di coorte ma sono spesso i primi studi a suggerire una nuova conclusione medica, e sono gli unici praticabili in caso di malattie rare; possono essere usati per investigare un'ipotesi derivata da una serie di casi clinici. Non mostrano la causalità ma solo l’associazione.


3.3. Indagini cross-sezionali
Un campione rappresentativo di soggetti o pazienti viene intervistato o srtudiato per avere delle risposte a precisi interrogativi clinici. Fatta allo stesso tempo su tutti i soggetti ma può essere retrospettiva.


3.4. Modelli qualitativi
I modelli qualitativi vengono suddivisi in descrittivi, esplorativi ed esplicativi, il cui scopo è di sviluppare concetti che aiutino a conoscere i fenomeni dando rilievo ai significati, alle esperienze, ai punti di vista: alcuni esempi familiari sono i case report e i case study.
La ricerca qualitativa è vista come l’antitesi del metodo quantitativo ma sembra più utile considerare la relazione tra i due approcci non tanto esclusivi quanto complementari. Alcune fra le tecniche di raccolta/elaborazione utilizzate sono i consensus methods, le interviste e il focus group, un metodo di intervista di gruppo che si serve dell’interazione fra persone per produrre dati e opinioni. Queste tecniche sono maggiormente utilizzate in ambito di studi sociologici, organizzativi, di pianificazione, di elaborazione di linee guida etc. e trovano applicazione anche nella ricerca clinica.

Case-reports
Descrizione di un caso clinico sotto forma di narrativa; spesso parte di una serie di rapporti su pazienti con la stessa condizione. Anche se viene considerata ricerca di bassa qualità, “rapida e sporca”, essa può apportare molta informazione che va solitamente persa negli SCR.
Esempio: due bambini nascono nello stesso ospedale senza arti (focomelici). Entrambe le madri hanno assunto talidomide. Il medico pubblica i case-reports per avvisare i colleghi del possibile collegamento.

Altri strumenti ad un livello di astrazione superiore.

Review sistematica - revisione sistematica
Una RS è una rivisitazione della letteratura incentrata su un preciso quesito, e esamina e sintetizza in un unico articolo le indagini sperimentali eseguite fino a questo momento con il fine di rispondere allo stesso quesito. Essa valuta in maniera qualitativa la qualità degli studi analizzati e l'efficacia del trattamento con il fine di assegnare livelli di evidenza, utilizzando unmetodo esplicito e riproducibile.
Raggruppando numeri di pazienti provenienti da diversi studi, la RS ottiene stime più equilibrate e più affidabili, ma non è una meta-analisi, che è in effetti un metodo statistico (che può e dovrebbe quando possibile essere applicato alle RS).

Meta analisi
La MA viene definita dalla International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) numero 9 come “la valutazione formale dell’evidenza da due o più studi clinici che cercano di rispondere alla stessa domanda” (RIFERIMENTO). Consiste in una serie di metodi matematico-statistici per integrare i risultati di diversi studi, miranti ad ottenere un unico indice quantitativo di stima che ci permetta di trarre conclusioni più forti di quelle tratte sulla base di ogni singolo studio.
In teoria questo strumento di analisi si baserebbe sulla combinazione delle elaborazioni statistiche effettuate sui dati di ciascuno degli studi clinici analizzati; in pratica spesso si combinano i dati grezzi e si effettuano le analisi sul pool di dati così costituito.
E' un approccio più quantitativo della review sistematica: purtroppo la ricerca di strumenti meta-analitici qualitativi è ancora troppo poco sviluppata e non trova praticamente applicazione nelle revisioni in ambito clinico.

La MA offre una sintesi dei risultati utile quando i risultati dei singoli studi non siano del tutto valutabili o quando i risultati di studi analoghi per protocollo diano risultati divergenti. In linea di principio le MA riescono ad aumentare la potenza e la generalizzabilità dei singoli studi clinici.
A farne le spese però, è il contenuto informativo. Questo è un limite intrinseco della procedura (ogni operazione di aggregazione di categorie o di valori fornisce un risultato che non esprime più le caratteristiche dei singoli componenti) aggravata dalla condizione di operare su scale molto grandi, quindi diverse da quelle originarie. Trarre informazioni da un sistema complesso è possibile a patto che lo studio non ne riduca eccessivamente i gradi di libertà. Nel cambio di scala, inoltre, possono acquisire rilevanza aspetti che precedentemente potevano essere considerati ininfluenti. Il risultato finale è l’astrazione del modello, plasmato sui vincoli imposti dalle condizioni di studio.
Il passaggio dallo studio sul singolo caso allo studio sul gruppo (SCR) e poi alla meta-analisi corre quindi il rischio di avere un effetto boomerang, evidenziando un ritorno drammatico a quella stessa indeterminatezza nel cogliere il fenomeno che lo stesso metodo si era imposto di superare.

La comparazione di studi clinici meta-analitici sulla MTC effettuati in diverse regioni del mondo fornisce un esempio in tal senso, evidenziando le seguenti problematiche:

1. Effetti delle differenze dei contesti culturali.
2. Effetti delle differenze nell’approccio metodologico alla ricerca clinica

CLASSIFICAZIONE EVIDENZA EFFICACIA
Classificazione dell’evidenza sull’efficacia

Livello 1. Review sistematica o meta-analisi di tutti gli SCR rilevanti
Livello 2a. Almeno un SCR di buona qualità, anche senza placebo, con risultati definitivi (nel quale l’intervallo di confidenza non si sovrappone al valore di soglia di significatività statistica)
Livello 2b. Almeno un SCR di buona qualità, anche senza placebo, con risultati non definitivi (nel quale l’intervallo di confidenza si sovrappone al valore di soglia di significatività statistica)
Livello 3. Studi clinici controllati non randomizzati di buona qualità, oppure studi di coorte o case-control analitici, meglio se da più di un centro o gruppo di ricerca.
Livello 4a. Opinione di autoritas, basate su esperienza clinica, studi descrittivi (post-marketing oppure clinici non controllati), oppure rapporti di comitati di esperti (ESCOP, Comm. E, ecc.)
Livello 4b. Studi clinici di qualsiasi livello su composti isolati usati a dosi e con somministrazione adeguata alla generalizzazione all’uso orale della pianta
Livello 5. Uso tradizionale di antica data (> di 50 anni) in sistemi medici maggiori (MTC, Ayurveda, ecc.)
Livello 6. Scritti tradizionali secondari, rapporti di etnobotanica
Livello 7. Estrapolazione da studi animali in vivo con dosaggi e somministrazioni rilevanti

Come leggere uno SCR


Miglior struttura di un SCR.
Introduzione (perchè gli autori hanno effettuato lo studio)
Metodi (come hanno fatto e come hanno scelto di analizzare i risultati, sezione fondamentale per valutare la qualità dello studio)
Risultati
Discussione (cosa gli autori pensano sul significato dei risultati)

Cosa cercare nella sezione dei Metodi.
Che tipo di studio è stato effettuato
Quanti erano i partecipanti allo studio
Da dove vengono i partecipanti
Quale trattamenti è stato offerto
Quanto lungo è stato il follo-up
Che tipo di misura dell’outcome è stata scelta

Tipiche caratteristiche di studi di bassa qualità.
Abstract/Introduzione scritti male, con conclusioni difficili da trovare
Metodi descritti male
Chi ha ricevuto cosa e quando; c’è stato un periodo di washout (per studi cross-over) e quando è stato? C’è stato un follow-up w quando?
Dosaggio
Non chiarito (pianta secca, estratto secco o altro?)
Placebo non chiaro o inadeguato
Informazioni ambigue (dichiarato estratto quando era pian ta e viceversa)
Durata trattamento non specificata
Dati grezzi pubblicati senza elaborazione oppure discordanti
Numero di partecipanti molto basso
Frequenza effetti collaterali pubblicata senza spiegazione (che gravità, quale collegamento con il trattamento, ecc.)
Numero di pazienti ritiratisi dallo studio non specificato, mancanza di analisi intention-to-treat
Lettura SCR ed esempi
(a) Qual’era il quesito clinico posto dallo studio?
Esempi: trattamento della depressione; prevenzione dell’aterosclerosi.

(b) Lo studio è stato condotto su pazienti con una malattia preesistente o su soggetti sani?
Esempio: un test della memoria condotto su pazienti anziani con riduzione della memoria associata all’età darà risultati differenti di un test effettuato su volontari giovani e sani.

(c) I partecipanti allo studio sono rilevanti per la vostra pratica?
Esempio: risultati ottenuto su Inuit (nativi canadesi) possono non essere rilevanti per la società occidentale
Risultati ottenuti da partecipanti appartenenti ad un gruppo sociale che si astiene dall’uso dell’alcol, o su donne che non usano la pillola anticoncezionale
Una valutazione dell’iperico che coinvolga pazienti con depressione severa (che sarebbe più approrpiato trattare con psicoterapi aintensiva)

(d) Che trattamento è stato considerato?
Esempio: trattamento fitoterapico, modificazione della dieta, uso di calze a compressione

(e) Che paramentri sono stati misurati è quale è la loro rilevanza clinica?
(Gli articoli di qualità migliore indicano il perchè il parametro scelto è rilevante).
In uno studio clinico che valuta l’efficacia di un estratto standardizzato di corteccia di salice, il parametro di outcome scelto era la dimensione del dolore nell’Indice WOMAC sull’osteoartrite (WOMAC Osteoartritis Index – una riduzione in questo indice un effetto analgesico. E’ utile comparare la riduzione osservata per il salice (14%) con quella osservata per un farmaco tradizionale come il diclofenax (19%). Misure di outcome più qualitative includono le valutazioni del paziente e del medico, anche se sarebbe meglio che anche queste valutazioni fossero “pesate” in maniera oggettiva.
Nello studio sopramenzionato le valutazioni genetali di pazienti e medici hanno utilizzato l’indice visivo analogico (si dolore e funzionalità fisica).
Esempi di parametri non rilevanti utilizzati.
Uso di endpoints inappropriati: misurare solo il PSA (prostate speficic antigen) ematico in uno studio che analizza l’estratto liposterolico di Serenoa per l’iperplasia prostatica benigna non è così rilevante come misurare i sintomi urinari, il dolore e la qualità della vita. In HIV, il conteggio dei CD4 da solo non si correla bene con la previsione di sopravvivenza; l’utilizzo di molti markers da indicazioni più attendibili.
Gli studi clinici che valutano gli effetti farmacologici/fisiologici possono aiutarci a capire meglio il meccanismo di azione del trattamento, ma possono non darci informazioni clinicamente utili.

(f) La via di somministrazione è rilevante per la vostra pratica?
L’iniezione di un polisaccaride non è rilevante in termini di risultati nella pratica, ma l’iniezione di un costituente attivo può essere rilevante in termini di risultati (ad esempio i livelli ematici del principio possono essere colegati all’assunzione orale della pianta, premesso che il principio nella pianta arrivi al flusso ematico senza venire modificato dal metabolismo epatico), anche se non è rilevante per la pratica (non possiamo iniettare composti vegetali).

(g) La preparazione è rilevante per i prodotti che usate?
I livelli di principi attivi possono essere troppo elevati per essere raggiunti da un prodotto erboristico. Ad esempio uno studio clinico che investiga le proteine della soia non sarà rilevante per un prodotto a base di soia standardizzato per isoflavoni, perchè è probabile che il contenuto proteico di quest’ultimo sia bassino.
Per usare i risultati di uno studio che nel quale è stata somministrata la frazione triterpenica della Centella dovremmo sapere il contenuto percentuale di questa frazione nelò nostro prodotto a base di Centella.
L’efficacia del Pygeum africanumin sulla iperplasia prostatica benigna è interessante ma la pianta è una specie in via di estinzione ed è molto difficile procurarsela attraverso i canali legali (e non etico, oltre che illegale, procurarsela in altro modo).
Il succo fresco da spremitura delle parti aeree di Echinacea darà risultati differenti rispetto agli estratti liquidi preparati a partire dall eradici secche.
Un estratto a CO2 supercritica di camomilla ha un profilo fitochimico e quindi una attività farmacologica differente di un estratto idroalcolico.

(h) Il dosaggio è rilevante per la pratica?
Troppo basso (simil omeopatico)
Troppo elevato, necessita di una valutazione tossicologica da parte di un medico (ad esempio in uno studio del 2002 sono state usate dosi di biancospino dell’ordine dei 2 gr di estratto 5:1, pari a circa 9 gr al giorno di pianta secca, quando il dosaggio normale è di 3-6 gr)
Nota Bene: uno studio clinico non necessariamente determina la dose ottimale, ma da informazioni sulla risposta percentuale di pazienti alla dose indicata

(i) La scelta del placebo è stata oculata?
Nella valutazione dell’effetto dei fitoestrogeni, il grano potrebbe non essere un placebo appropriato perchè non è inattivo rispetto alla soia.
L’olio di oliva potrebbe non essere un buon placebo nei confronti dell’olio di Oenothera biennis nel trattamento dell’osteoartrite perchè potrebbe esercitare qualche azione benefica.

(j) Il cieco ha funzionato?

(k) Il trattamento è stato di beneficio?

(i)Quale è stata la frequenza e la severità degli effetti collaterali? Quanti gli abbandoni?

A) Come valutare gli studi sul rischio

La lettura critica di uno studio sui possibili danni di un intervento non differisce in liena di principio da quanto già descritto più sopra sulla lettura di uno studio clinico generico, ma vale la pena sottolineare qualche passaggio.
Le domande da posri sono:

1. I risultati dello studio sono validi?
1.1. Ovvero, sono stati identificati in maniera chiara i gruppi di comparazione, e sono questi gruppi simili relativamente ad importanti fattori determinanti dell’outcome, a parte il determinante sotto inchiesta?
In questi studi, la scelta dei gruppi di comparazine riveste un’importanza enorme per la credibilità dei risultati, Di norma possiamo incontrare 4 tipi di design.

1.1.1. RCT.
Nella realtà gli RTC sono effettuati molto di rado con l’intento specifico di misurare il danno di un intervento, ma se un RCT mostra una relazione importante tra un agente ed un evento avverso, possiamo essere confidenti nel dato.

1.1.2. Studi di coorte.
In uno studio di coorte i ricercatori identificano gruppi di pazienti esposti e non esposti e li seguono nel tempo per monitorare l’evenienza delle conseguenze delle’sposizione. Gli studi di coorte si usano quando ad esempio non si possa assegnare un gruppo all’esposizione, ad esempio, di tossine occupazionali per vedere l’effetto sulle nascite.
Possono essere usati anche quando gli eventi avversi derivati dall’esposizione siano rari, e quindi l’utilizzo di un RCT sia improponibile perchè necessiterebbe di numeri estremamente elevati di pazienti per testare l’ipotesi.
Dato che non c’è ragione che i soggetti del gruppo esposti siano simili a quelli del gruppo non esposti per quanto riguarda altri fattori determinanti, i ricercatori devono fare in modo do dimostrare che i soggetti siano comunque compatibili, o usare tecniche statistiche per tenere in conto le differenze. Ad esempio, in uno studio su emorragie interne ed uso di FANS, l’età è correlata sia alle emorragie sia all’uso di FANS, ed è quindi difficile decidere se una emorragia sia dovuta ai FANS o all’età.
E’ comunque chiarop che uno studio di coorte darà origine ad inferenze sempre meno rogorose di un RCT

1.1.3. Studi caso-controllo
Quando l’evento avverso sia molto raro, o richieda molto tempo per evidenziarsi, anche gli studi di coorte possono essere non fattibili. In questo caso si può utilizzare un design di caso-controllo, nel quale il ricercatore identifica casi di pazienti che hanno già sviluppato l’evento avverso. Vengono poi scelti dei controlli, persone che non hanno l’evento avverso, e che a parte questo sono del tutto simili al gruppo Evento avverso per determinanti importanti come età, sesso, farmaci assunti, ecc. I ricercatori possono quindi valutare restrospettivamente l’esposizione ad un agente supposto responsabile dell’evento avverso dei due gruppi.
Usando questo design i ricercatori hanno ad esempio dimostrato il legame tra l’assunzione di dietilstilbestrolo (DES) da parte di donne incinte e lo sviiluppo di adenocarcinoma vaginale nelle loro figlie molti anni dopo. Uno studio di coorte avrebbe richiesto almeno 20 anni di attesa per il risultato, e vista la rarità dell’evento avverso, centinaia di migliaia di soggetti. INvece con questo design il numero totale è stato di 40 persone, 8 con adenocarcinoma e 32 senza, ed i risulatati sono stati ottenuti subito.
Naturalmente come per gli studi di coorte, le variabili in gioco non controllate sono molte e la forza dell’inferenza è diminuita.

1.1.4. Rapporti clinici e serie di casi clinici.
In questo caso non ci sono gruppi di comparazione, cosa che limita molto la forza delle inferenze. Anche se in certi casi la descrizione di semplici casi clinici ha portato a dramamtici risultati (talidomide), l’azione sulla base di evidenza deboile uò portare a grossi problemi, come quando ad esempio un farmaco viene ritirato sulla base di dati deboli, e quando questi dati vengono falsificati l’atmosfera non ritorna più “normale” ed il farmaco non vende più, riducendo la disponibilità del farmaco stesso pe rpersone che nìse ne potrebbero giovare. Un esempio vicino a noi è quello della Cimicifuga, o dell’iperico e del Kava, che se anche tornassero in libera vendita sarebbero fortemente “marchiati”.


1.2. L’esposizione e gli eventi avversi sono stati misurati nello stesso modo nei gruppi comparati?
Negli studi di caso-controllo, essere certi dell’esposizione è un fattore chiave, e deve essere fatto in modo da ridurre al minimo il bias, e non usando semplicemente le memorie dei soggetti.
Anche l’opportunità dell’esposizione deve essere simile tra i gruppi. Se l’opportunità è simile, le differenze in risultato saranno attribuibili all’esposizione, ma se non lo è, la differenza osservata potrebbe essere attribuita all’opportunità e non all’esposizione. Come esempio, se voglio dimostrare che possedere una pistola innalzi la possibilità di omicidio, devo essere sicuro che il gruppo che non possiede pistole avesse comunque le stesse possibilità di acquistarle se ne avesse avuto voglia, altrimenti l’aumento di omicidi potrebbe essere legato all’avere o meno l’opportunità di possedere una pistola, e non al fattop di possederla.
Negli RCT e negli studi di coorte, essere certi dell’evento avverso è fondamentale. Ad esempio, cercando una correlazione tra esposizione alle radiazioni e sviluppo di melanoma maligno, è possibile che il maggior rischio collegato alle radiazioni sia dovuto alla maggior diligenza con la quale il medico controlla i pazienti che sa esposti alle radiazioni, il cosideetto bias di sorveglianza.


1.3. Il follow up è stato sufficientemente lungo e completo?
In RCT e studi di coorte, uno dei problemi è il follow up, che più e lungo (e quindi affifdabile) più è a rischio di essere incompleto, perchè più pazienti possono uscire dallo studio, e questa uscita, coem spiegato più sopra, può modificare i risultati dello studio

1.4. La relazione temporale è corretta? Ovvero l’esposizione al fattore lesivo precede l’evento avverso?

1.5. Si osserva un gradiente dose-risposta?

2. Quali sono i risultati?
2.1. Quanto è forte l’associazione tra esposizione ed evento avverso?
Esistono molto modi per esprimere una associazione tra esposizione e risultati: il più comune è quello del rischio relativo (RR), ovvero l’incidenza di effetti avversi nel gruppo esposto diviso l’incidenza degli effetti avversi nel gruppo non esposto. Il RR ci dice quante volte in più è probabile che avvenga un evento sfavorevole dopo l’esposizione. Questo metodo non può essere usato per i caso-controllo, ed in questo caso di utilizza invece il rapporto tra le probabilità (RP): si calcola dividendo le probabilità di un paziente con evento avverso di essere stato esposto per le probabilità di un soggetto non malato di essere stato esposto.
In caso di studi metodologicamente “forti” anche un piccolo incremento in rischio può essere valutato come un “vero” rischio, mentre per studi meno “forti” è più facile che l’incremento sia dovuto al caso.
2.2. Quanto è precisa la stima del rischio?
La valutazione della precisione non è cosa facile. Si può effettuare esaminando l’intervallo di confidenza della stima. In uno studio che abbia mostrato una correlazione tra esposizione ed evento avverso, la stima della forza dell’associazione è data dal limite inferiore dell’intervallo di confidenza, mentre in caso di uno studio che non abbia mostrato una associazione, il limite superiore dell’intervallo ci dice quanto grande potrebbe essere l’evento avverso se dovesse accadere, nonostante non si sia raggiunta la rilevanza statistica.


3. Quali sono le implicazioni pratiche?
3.1. I risultati sono applicabili in pratica?
Questo significa domandarsi se la popolazione studiata sia simile in aspetti rilevanti alla popolazione che vi interessa. Sono simili in morbidità, età, sesso, razza o altri fattori? Ci sono differenze cliniche importanti nel trattamento (nel nostro caso, ad esempio, un generico “estratto di Piper methysticum” può nella realtà riferirsi ad entità molto differenti).

3.2. Quale è l’ordine di grandezza del rischio?
Il RR o il RP non ci dicono quanto sia frequente l’evento avverso, solo che esso avviene più di frequente dopo l’esposizione. E’ quindi necessario valutare l’importanza clinica. In questo caso è utile un altro metodo di misurazione, più utile di RR e RP, il numero di persone che è necessario siano esposte perchè una abbia un evento avverso. Può succedere che ad un RR elevato corrisponda un ordine di grandezza dee rischio molto basso. Ad esempio, l’uso di FANS è fortemente legato ad emorragie gastrointestinali (RR elevato) ma il numero di persone che devono prendere FANS per avere un soggetto emorragico in più è di 2000.
3.3. Dovrei cercare di bloccare l’esposizione al fattore di rischio?
A questo punto devo riassumere i miei dati e prendere una decisione:
1. Quale è la forza dell’inferenza? Quanto buono era lo studio effettuato?
2. Quale è l’ordine di grandezza del rischio?
3. Quali sono gli eventi avversi, le conseguenze derivanti dall’eliminazione dell’agente? Esistono alternative valide per l’agente che deve essere eliminato?