un pò di storia 7 finale

[Marco Valussi]

Etnobotanica medica/Etnofarmacologia botanica

Definizione: L’esplorazione scientifica interdisciplinare degli agenti biologicamente attivi usati tradizionalmente dall’uomo”

Alcuni casi storici fondamentali

La scoperta per caso: Livingstone, Kirk e Strophantus.
Gli esploratori africani Livingstone e Kirk (1860) erano insieme sullo Zambesi. Il veleno usato dai nativi africani della zona per le freccie proviene da piante di Strophantus kombe. Lo spazzolino da denti di Kirk era entrato innavvertitamente a contatto con tracce del veleno. Quando la mattina si lavò i denti ed avvertì il sapore amaro, credette che fosse dovuto al chinino usato per la malaria. In pochi minuti avvertì un abbassamento del ritmo cardiaco (che era elevato a causa dell afrebbre) che svanì il giorno seguente. Comprendendo il potenziale farmacologico della sostanza Livingstone e Kirk la riportarono in Europa per farla esaminare dal Dott. Sharper.
Dallo Strophantus hispidus e kombe si ricava la strofantidina, una glicoside cardiaca con effetto inotropico positivo, cioè che potenzia l’azione cardiaca e riduce la frequenza, ottimizzando il lavoro del miocardio. nella Strophantus gratus si trova un’altra glicoside, la ouabaina, ad azione più forte della strofantidina. Entrambe le molecole sono importanti per la loro azione sulla pompa sodio potassio, innalzano il contenuto in sodio muscolare e di calcio intracellulare, aumentando forza ed efficacia del miocardio. A dosi elevate causano aritmie, fibrillazione ed arresto cardiaco.

de la Tour e Strychnos
Louis Theodore Leschenault de la Tour (1773-1826). Botanico e naturalista. Nel 1800 partecipa alla spedizione con Baudin verso i mari del Sud e l’Australia. Si ammala a Timor e vi rimane, poi arriva a Java dove vivrà per molti anni lavorando come etnobotanico. Si interessa vivamente allo studio dei veleni da freccia ed in particolare all’Upas tieutè. Scopre (nel 1805) che si prepara usando la radice grattuggiata di una pianta locale, posta a macerare in acqua e quindi ridotta ad un liquido denso come melassa, usato appunto come veleno da freccia di micidiale efficacia. A Parigi la sostanza viene identificata come appartenente al genere Strychnos, già conosciuto in Occidente per la Strychnos nux-vomica, conosciuta sin dal 1683 come induttore del vomito e convulsivo (usato poi in omeopatia). Nel 1808 dà l’estratto a due giovani ricercatori medici francesi, Francois Magendie e Raffeneau-Delile (che diverranno uno il più importante ricercatore di fisiologia medica della sua epoca, e l’altro un importante medico botanico che fondò i Giardini Botanici di Montpellier). I due ricercatori sperimentarono il veleno su molti animali e nel 1809 pubblicano i risultati descrivendo il meccanismo d’azione del veleno, che causa convulsioni, calma, poi convulsioni e morte per asfissia. Gli autori concludono che il veleno non ha un effetto sul cervello ma sul midollo spinale;. E’ questa la prima volta che si definisce un’organo specifico d’azione per un veleno, ed è una pietra miliare nella storia della farmacodinamicq. E’ questo esperimento che indurrà poi i successivi studi di Magendie sull’assorbimento e la distribuzione dei veleni ed altre sostanze, e quindi alla “Legge di Magendie” che distingue tra radici dorsali sensorie e ventrali motorie.
Fu solo dieci anni dopo, nel 1819, che la sostanza responsabile per le convulsioni, la stricnina, fu isolata. Pelletier e Cavendou nel 1819 la isolarono da Strychnos nux-vomica e nel 1824 da Upas tieutè.
Nel 1819 Magendie introdusse la strichnina in medicina clinica, per aumentare il tono muscolare di un paziente sofferente di debolezza muscolare a seguito di una malattia del sistema nervoso centrale. Da quell’esperimento in poi la strichnina entrò nella clinica per moltissimi disordini (colera, epilessia, tubercolosi, per rinforzare gli organi pelvici delle ragazze in pubertà) senza avere alcuna attività realmente curativa, e portando probabilmente a molti decessi. L’unico ruolo in medicina per la strichnica (ed è stato fondamentale) è quello di strumento di ricerca in farmacodinamica. Sappiamo infatti oggi che essa possiede la sua attività convulsiva perchè interagisce (antagonista selettivo competitivo) con l’inibizione post-sinaptica mediata dalla glicina.

Forsskol e Catha edulis
Peter Forsskal (1732-1763), finlandese. Uno degli studenti più brillanti di Linneo. Prese parte alla sfortunata spedizione danese in Arabia Felix (ora Yemen)
Solo un uomo della spedizione fece ritorno in Europa, Caster Nieburg, ma le collezioni ed i manoscritti arrivarono poco tempo dopo. Caster Nieburg nel 1775 pubblicò la Flora Egyptica-Arabica di Forsskol, nella quale veniva descritta la pianta del cat, che egli chiamò Catha edulis. La pianta (foglie e cime) viene usata in tutta l’Africa dell’Est, in Etiopia, Yemen ecc. a scopo stimolante, sia masticata che più raramente in forma d’infusione. E’ una pianta usata da secoli e la sua coltivazione in yemenr è antecedente a quella del caffè. Ha un effetto stimolante, in dosi moderate non ha effetti negativi m ain eccesso causa una reazione depressiva.
Beitter nel 1900 isola degli alcaloidi dalla foglia (cathina); nel 1930 Wolfe chiarisce che la cathina è d-norpseudoefedrina. Dieci anni dopo von Bruckre capisce che l’azione del cat non è riducibile all’azione della sola d-norpsudoefedrina.
Solo negli ultimi decenni le tecniche analitiche ci hanno permesso di capire quali altri composti soo attivi: cathinone (CA), (+)-norpseudoefedrina (NPE) e (-)-norphedrina (NE).

Nagai e Ephedra
Nagayoshi Nagai (1844-1929), giapponese. Grande chimico pupillo di Hofmann a Berlino. Ha studiato la chimica di molte piante della farmacopea cinese e giapponese, ed in particolare l’Ephedra sinica, presente nella farmacopea cinese fin dal 500 AD, ed utilizzata a livello popolare da 4-5.000 anni. Egli la studiò perchè interessato all’utilizzo popolare come antipiretico, e nel 1885 isolò e sintetizzò l’efedrina (una mistura racemica di sei isomeri), e trovò che poteva far dilatare la pupilla (come l’atropina) ed aveva un’azione simile a quella dell’adrenalina, e suggerì il suo utilizzo per l’asma. Poi l’efedrina fu dimenticata per molte decadi.
Tra il 1922 e il 1924 due giovani medici americani, CF Schmidt e KK Chen testarono a Pechino molte piante cinesi alla ricerca di composti interessanti. L’Ephedra li colpì subito per la su acapacità di innalzare la pressione arteriosa bruscamente. Nel 1927 l’efedrina fu nuovamente sintetizzata e i due medici “scoprirono” che aveva attività molto simili all’adrenalina con il vantaggio di essere attiva per via orale e che la sua azione, anche se più debole, dura di più. Gli usi tradizionali erano asma, rinite allergica ed emorragie. Mentre cercavano quale nome dare alla nuova molecola, scoprirono che era già stata sintetizzata da Nagai quarant’anni prima.
Nel 1975 un patologo (Guido Majno) scrisse un saggio sulla storia della cura delle ferite. Passando il testo di Plinio, egli trovò un passaggio in cui l’autore descriveva una pianta chiamata Ephedron, usata dai romani per fermare le emorragie e per curare la tosse, la cui descrizione botanica coincide con quella di Ephedra. Siamo quindi di fronte ad una Ephedra, e l’autore si chiede se i romani avessero ereditato l’utilizzo dai Cinesi, ma questo appare molto difficile, perchè non si hanno notizie di cinesi che avessero visitato Roma, e i romani sapevano ben poco sui cinesi. Dato che ci sono molte Ephedra in Europa, ed in Italia ve ne sono varie soprattutto in Sardenga, è probabile che ci troviamo di fronte ad una scoperta indipendente delle genti del mediterraneo.
Ephedra ed efedrina hanno portato in maneura indiretta anche alla scoperta di altre molecole molto interessanti. Gordon Alles, un famoso chimico e farmacologo americano, era anche un ottimo etnofarmacologo. Era quindi bene a conoscenza dei lavorti su Ephedra, e stava cercanco un sostituto efficace dato che le risorse cinese stavano scemando e l’Ephedra sinica cresciuta negli USA non conteneva efedrina. Stava sperimentando con delle molecole simili all’efedrina ma con azione di breve durata e che non erano attive per bocca. L’anno successivo riuscì a creare una molecola che doveva avere la durata e l’attività per via orale che egli desiderava, la fenilisopropilamina. Dato che era ormai abituato alla dose di 50 mg di efedrina, provò su se stesso 50 mg di sali di fenilisopropilamina, scoprendo che aveva degli effetti potentissimi sul sistema nervoso centrale: aveva infatti appena creato la benzedrina, la capostipite delle anfetamine!

Heffer e Peyote
Il primo occidentale a sperimentare con il peyote (chiamato allora “mescal buttons”) fu nel 1886 JR Briggs, che scrisse un breve articolo descrivendone gli effetti. Nel 1887 Louis Lewin si procurò del peyote negli USA e lo portò in Germania dove lo analizzò, isolò una frazione di alcaloidi e lo testò sugli animali, trovando che aveva un effetto estremamente tossico, cosa mai trovata prima in un cactus. Nel 1894 Heffter, un brillante fitochimico, cristallizzò due alcaloidi dal peyote, li provò su se stesso e trovò che uno aveva effetto sedativo ed ipnotico. Nel 1896 isolò altri quattro alcaloidi, tra i quali la mescalina. Poi cercò di capire quale fosse il composto responsabile, ed agì così: prima provò la pianta grezza, per capire ad abituarsi ad i suoi effetti, poi eliminò gli alcaloidi dalla pianta e testò il residuo, che non ebbe alcun effetto; poi provò i quattro alcaloidi insieme, ed ebbe gli stessi effetti della droga grazza: Nel 1897 (dieci anni dopo la prima descrizione del Peyote) testò i singoli alcaloidi, e capì che la mescalina era senza dubbio il composto più importante.