Mi permetto di inserirmi in questo scambio da "pittbull"
(nel senso che nessuno molla la propria presa) riportando dei dati che reputo scientificamente assolutamente ineccepibili essendo l'autice principale una
grande in tema di ROS .
Oguno con la propria preparazione e onestà intellettuale e professionale può tirare le sue conclusioni.
THE ROS PARADIGMA
I RADICALI LIBERI : SISTEMA DI COMUNICAZIONE INTRA ED INTERCELLULARE
Margherita Borgonovo,
Dipartimento di Farmacologia,Chemioterapia e Tossicologia Medica Universita’ degli Studi di Milano
1-INTRODUZIONE
Sono passati quasi 50 anni dalla scoperta nei tessuti biologici di molecole radicaliche e dalle ipotesi di Denham Harman (1956)secondo cui erano responsabili dei danni cellulari che sommati nel tempo portavano all’ invecchiamento ed alla morte . Una serie di lavori scientifici ha successivamente avvalorato questa tesi dimostrando una correlazione tra l’ aumento dei radicali liberi dell’ ossigeno (ROS) e l’ insorgenza di molte patologie cronico degenerative.
Solo negli anni 80 con la scoperta dell’ ossido nitrico (NO) nel mondo scientifico si sono portate le prime dimostrazioni del ruolo fondamentale di queste molecole nella regolazione del tono vasale, dell’ aggregazione piastrinica etc (Ignarro L.J 1981). nonostante queste e le successive scoperte inerenti il ruolo svolto da altre molecole radicaliche esse ancora oggi continuano ad essere considerate solo ed esclusivamente come sottoprodotto inevitabile e tossico del metabolismo.
In realta’ esse rappresentano il principale sistema di comunicazione intra ed intercellulare, si potrebbe definirlo il “ linguaggio delle cellule” .
Solo un eccessiva e non compensata produzione di radicali e’ dannosa, quantita’ limitate e controllate sono invece indispensabili per la trasmissione del messaggio biologico.
Per poter capire questo paradigma e’ necessario introdurre sinteticamente alcune informazioni di base, necessariamente semplificate, allo scopo di favorirne la comprensione ed affiancare, ove e’ possibile, da alcuni esempi clinici.
2-COSA SONO I RADICALI LIBERI
Mentre le molecole “stabili” hanno gli orbitali molecolari popolati da un numero pari di elettroni, i radicali liberi ne possiedono uno solo, questo conferisce loro due caratteristiche fondamentali :
-un’ elevata reattivita’chimica , perche’ tendono ad assumere elettroni reagendo con tutte quelle sostanze con cui e’ possibile formare orbitali molecolari popolati da coppie di elettroni.
Nel raggiungere questo scopo possono dare origine ad una serie di reazioni a catena fino a quando non vengono inattivati da un altro radicale con la formazione di una molecola senza elettroni spaiati.
La rapidita’ d’ azione, la loro breve vita e la possibilita’ di propagazione del messaggio ossidativo le rendono ideali per la comunicazione di informazioni biologiche.
-un momento magnetico elevato, paragonabile a quello dei metalli di transizione , la cui importanza non e’ finora stata sufficientemente approfondita con adeguate ricerche.
I radicali liberi dell’ ossigeno (ROS) piu’ importanti sono : l’ anione superossido ((O2-. ), il radicale idrossile (OH.), e l’ ossido nitrico (NO.) .L’ acqua ossigenata, H2O2 , l’ ossigeno singoletto, 1O2, e gli idroperossidi ( R-OOH), pur non essendo propriamente delle molecole radicaliche in quanto non hanno elettroni spaiati, sono pero’ intimamente correlate alle molecole sopraelencate e vengono considerati facenti parte della famiglia dei ROS .
Tutti si comportano come ossidanti sottraendo elettroni alle molecole organiche, carboidrati, lipidi, amminoacidi, proteine, nucleotidi, inducendo conseguenti cambiamenti biochimici.
L’ ossigeno stesso puo’ essere considerato una molecola bi-radicalica in quanto ha due elettroni singoli in due distinti orbitali ma con lo spin nella stessa direzione.
Proprio questa distribuzione elettronica non convenzionale ci protegge da pericolosissimi processi ossidativi in quanto rende praticamente impossibile, in condizioni normali ,l’ assunzione contemporanea di due elettroni perche’ prima deve avvenire il cambiamento di spin.
Resta comunque una molecola potenzialmente molto pericolosa . Nella cellula solo pochissimi enzimi specializzati interagiscono direttamente con lei.
La citocromoossidasi mitocondriale utilizza da sola il 98% di tutto l’ ossigeno trasformandolo in acqua. In un certo senso e’ come se la cellula fosse “isolata” dalla reazione diretta con l’ ossigeno, vi sono tuttavia delle eccezioni che ci fanno capire come la formazione dei ROS non sia casuale ma voluta e finemente regolata. (Mc Cord J. 2000)
3-DOVE VENGONO PRODOTTI I RADICALI LIBERI
La maggior parte dei radicali liberi proviene dal metabolismo aerobio mitocondriale e dal sistema immunitario, nel corso dei processi infettivi e/o infiammatori. Radicali liberi vengono prodotti nei perossisomi, ove una flavoproteina estrae una coppia di atomi di idrogeno da una molecola di acido grasso e li trasferisce direttamente sull’ossigeno con la formazione di acqua ossigenata..
Nel reticolo endoplasmatico i citocromi P450 realizzano i processi di detossificazione attraverso reazioni di idrossilazione che generano radicali liberi. Vengono prodotti fisiologicamente durante il metabolismo delle molecole puriniche, la xantina ossidasi in particolare riveste un ruolo importante durante i processi di ischemia-riperfusione.
Radicali liberi si producono in seguito a radiazioni ionizzanti ed all’ esposizione ai raggi ultravioletti. Gli UVA in presenza di molecole fotoeccitabili, protoporfirina IX, bilirubina, flavine NAD e NADPH e di ossigeno, producono danni ossidativi attraverso reazioni fotodinamiche.
Radicali liberi vengono infine prodotti dai fattori di crescita attraverso attraverso ossidasi di membrana NADPH dipendenti.
3.1- I RADICALI PRODOTTI DURANTE IL METABOLISMO ENERGETICO AEROBIO
In condizioni basali dall’ 1 al 3% dell’ ossigeno che viene processato nei mitocondri si trasforma in anione superossido (O2-. ),durante un intenso esercizio questa quota puo’ raggiungere anche il 15% . La quantita’ O2-.che si produce attraverso questa via e’ enorme, miliardi per cellula al giorno.
Piu’ “bruciamo” nutrienti e piu’ radicali liberi si formano. Questo consente di comprendere perche’ vivono di piu’ gli animali che producono meno radicali a livello mitocondriale e perche’ la restrizione calorica sia finora l’ unica modalita’ scientificamente dimostrata capace di allungare la vita del 30 - 50% (Gredilla R. 2001 ).
Per capire come si formano e’ necessario riprendere alcuni concetti biochimici fondamentali (Harper 2000)
Nella catena respiratoria, a livello del complesso I e III grazie alla partecipazione dell’ ubisemichinone , immediatamente prima della citocromo ossidasi , l’ ossigeno puo’incontrare ed assumere direttamente elettroni provenienti dal metabolismo energetico e trasformarsi in anione superossido (O2-. ).
L’ anione superossido nonostante il nome e’ poco reattivo e diffusibile e tende a rimanere nella sede in cui viene prodotto . Puo’ trasformarsi non enzimaticamente in ossigeno singoletto ed in H2O2 ma, e piu’ rapidamente, viene trasformato dalla superossido dismutasi (SOD) mitocondriale in H2O2 che al contrario tende a diffondere rapidamente attraverso le membrane e che grazie ad un potenziale ossidativo elevato interagisce con molti enzimi chiave modificandone l’ attivita’.
In presenza di metalli di transizione, come ferro e rame, l’ H2O2 puo’ dar luogo al radicale idrossile (OH.) molto reattivo e distruttivo (reazione di Fenton).
In questo modo si passa da una molecola meno reattiva ad una molto piu’ aggressiva che puo’ reagire con i composti organici , R, trasformandoli in radicali liberi ossidati (ROH.) innescando delle reazioni a catena . Questa e’ la via attraverso cui si realizza la perossidazione lipidica non enzimatica con la formazione degli idroperossidi ( R-OOH) che, a differenza dei radicali liberi da cui derivano, sono molecole relativamente stabili anche se mantengono una buona capacita’ ossidante e possono generare, in presenza di metalli ( reazione di Fenton), altri radicali : il radicale alcossile (RO.) , idroperossile (ROO.) ed ossigeno singoletto. (Girotti A.W .1998)
Analizzando le reazioni sopramenzionate, note ed ampiamente spiegate in molti testi,
appare evidente che queste non possono essere finalizzate alla neutralizzazione dell’ O2-.
Non avrebbe alcun senso trasformare deliberatamente una molecola tutto sommato innocua come l’ anione superossido in un'altra piu’ aggressiva ma diffusibile se questo non offrisse biologicamente dei vantaggi : la trasmissione di un informazione biologica.
Analogamente le due reazioni di Fenton che riguardano il perossido d’ idrogeno ed i lipoperossidi rappresentano delle modalita’ di potenziamento e di amplificazione del messaggio radicalico in condizioni di acidosi . Il ferro ed il rame infatti normalmente sono legati a specifiche proteine e vengono resi disponibili solo quando diminuisce il pH.
Mentre i radicali liberi rimangono, per la loro breve vita, la’ ove vengono prodotti ,gli idroperossidi per la loro aumentata polarita’ e la loro durata possono migrare dal loro punto di origine.
Nelle condizioni di stress ossidativo, che si verifica quando la quantita’ di radicali prodotta e’ superiore alle capacita’ neutralizzanti dei diversi sistemi antiossidanti, gli idroperossidi prodotti in notevole quantita’ vengono espulsi dalla cellule e, riversati nel torrente circolatorio, trasmettono a tutto l’ organismo il messaggio ossidativo.
Ci sono evidenze che gli idroperossidi o i loro derivati possano mimare l’ effetto di fattori di crescita e di citochine ed attivare le Fosfolipasi A2 e quindi la sintesi di prostaglandine, trombossani e leucotrieni. (Girotti A.W. 1998). E’ comunque sempre necessario un livello basale di idroperossidi perche’ possa partire l’ attivazione della Fosfolipasi A2 e si inneschi il processo infiammatorio (Coulon L 2003).
3.1.2 SISTEMI ANTIOSSIDATIVI
Per controllare la formazione di radicali l’ acqua ossigenata viene rapidamente trasformata in acqua dalle Catalasi e soprattutto dalla Glutatione perossidasi che provvede anche alla neutralizzazione degli idroperossidi . Il glutatione ossidato viene poi ridotto da specifiche reduttasi che dipendono dal NADPH prodotto attraverso la via dei pentosi.
La vitamina E, presente nelle membrane nella misura di 1 molecola ogni 1000 lipidi, contrasta la perossidazione in un rapporto 1:1 . Quando viene ossidata diventa pero’ inefficace, deve essere
ricaricata, cioe’ nuovamente ridotta, dalla vitamina C. Quest’ ultima una volta ossidata deve a sua volta essere riconvertita dal glutatione ridotto.
E’ in sintesi l’ attivazione dei sistemi enzimatici legati al glutatione che garantisce l’ equilibrio ossido riduttivo delle cellule .
Gli idroperossidi plasmatici sono tenuti sotto controllato dalle proteine chelanti, lattoferrina transferrina,ceruloplasmina, da alcune molecole scavenger come l’ acido urico, bilirubina, dall’albumina e dai carotenoidi.
3.1.3 SIGNIFICATO BIOLOGICO
In condizioni fisiologiche attraverso i ROS il mitocondrio “segnala” alla cellula la presenza di energia disponibile, il metabolismo ossidativo viene conseguentemente ridotto ed i nutrienti ossidabili deviati verso vie metaboliche di risparmio. Viene nel contempo diminuito l’ ingresso di altri nutrienti e modulata l’ espressione dei recettori per i segnali neuro-ormonali inerenti il metabolismo energetico.
Attraverso i ROS il mitocondrio segnala anche che e’ arrivato al limite delle proprie capacita’ ossidative e che devono essere apportate delle modificazioni al sistema, attraverso per es. una maggiore espressione di enzimi ed un potenziamento delle difese antiossidanti .
I ROS in notevoli quantita’ infatti hanno comunque un potenziale aggressivo e distruttivo soprattutto nei confronti dei mitocondri, in quanto provvisti di membrane ricche di grassi poliinsaturi, facilmente ossidabili, e di DNA non protetto da strutture istoniche di protezione.
Con l’ invecchiamento si evidenziano danni mitocondriali specifici che si riflettono negativamente sulla loro capacita di produrre energia e con una sempre maggiore produzione di ROS. ( Michikawa Y. 1999)
3.1.4 COME SI REALIZZA LA MODULAZIONE DEL METABOLISMO
La risposta biologica ad una variazione ambientale richiede il passaggio rapido dell’ informazione nei diversi compartimenti cellulari e soprattutto esige il coordinamento; contemporaneamente infatti si devono attivare diversi sistemi enzimatici per raggiungere il risultato . Tutto questo non sarebbe possibile se gli enzimi non fossero in grado di modificare in modo rapido e coerente la loro attivita’. Si stanno ormai accumulando evidenze che molti importanti sistemi enzimatici sono programmati per operare in modo differenziato al variare del livello red-ox e sono quindi particolarmente suscettibili all’ azione dei ROS. (Sen C.K. 1998)
Le proprieta’ paramagnetiche dei radicali consentono loro di dirigersi ed interferire direttamente con il sito attivo di enzimi che possiedono gruppi metallici., ma e’ soprattutto attraverso la produzione di acqua ossigenata che si realizza la modulazione del metabolismo energetico.
Molti enzimi che rivestono un ruolo fondamentale nel metabolismo energetico hanno gruppi sulfidrilici (SH) in posizione critica e la loro attivita’ od inattivita’ chiaramente dipende direttamente dal livello ossidativo .
Isoenzimi differenti presenti nei diversi tessuti “sopportano” livelli ossidativi differenziati.
Altri invece ed e’ questa la regolazione enzimatica prevalente sono attivi o disattivi in dipendenza dello stato di fosforilazione di gruppi tirosinici, quindi o dall’ aumento dell’ attivita’ chinasica o dalla riduzione di quella fosfatasica. L’ attivazione delle protein chinasi aumenta sempre in seguito ad un processo ossidativo mentre diminuisce quella delle fosfatasi. ( Barford D 1995).
Molto esemplificativa al riguardo e’ la regolazione kinasi- fosfatasi dipendente della piruvato deidrogenasi, un enzima che segna la demarcazione tra metabolismo anaerobio ed aerobio importante per la ripartizione endocellulare dei substrati energetici e per capire l’ iperinsulinismo e la malattia diabetica.
Qui si decide se il glucosio puo’ o meno essere ossidato oppure deve essere accumulato (Sugden MC 2001).
L’ ossidazione del glucosio, che biologicamente viene percepita come abbondanza di cibo, ed e’ legata all’ azione insulinica, comporta sempre un aumento di anione superossido. L’acqua ossigenata regola non solo la stessa piruvato deidrogenasi, inattivandola, ma a catena tutta una serie di altri enzimi che portano alla fine alla sintesi di glicogeno (Nemoto S. 2000).
Il messaggio ossidativo che parte dai mitocondri si trasmette a tutte le strutture cellulari , attraverso anche le fibre actiniche ( Cavalier G. 2000 Rosado JA 2002) fino ad interessare la membrana cellulare interferendo con l’ attivazione del recettore insulinico.
Uno dei sistemi di regolazione piu’ importanti di membrana, la pompa NA+/K+ ATPasi e’ inibito da un incremento di ROS ( Dada L.2003). Interessante e’ la recentissima dimostrazione che e’ vero anche il contrario: il blocco della pompa provoca un aumento dei ROS e delle chinasi che si trasmette ovunque nella cellula (Xie Z. 2003).
3.1.5 ROS E DUPLICAZIONE CELLULARE
I radicali liberi appaiono sempre piu’ come trasmettitori di segnali biologici legati alla duplicazione cellulare. Intrinsecamente la loro presenza rimane sempre legata alla presenza di energia disponibile per sostenere il notevole impegno metabolico durante le mitosi.
Per esempio la proteina kinasi C (PKC) che controlla molti passaggi enzimatici essenziali del ciclo cellulare , ha il proprio il sito di legame in una regione ricca di gruppi cisteinici sensibili al livello ossidativo.( Rando RR 1992).Analogamente le MAPKinasi , in particolare JNK, sono fortemente attivate dai ROS (Guyton KZ 1996).
Tutti i fattori di trascrizione nucleari, in particolare il NF-kB e l’ AP-1, richiedano per l’ attivazione un aumento del livello ossidativo (Schreck R, 1991 ).
3.1.6 ATTIVITA’ ED INATTIVITA’ FISICA
Quando la produzione di ROS e’ elevata, come per esempio negli atleti sotto sforzo intenso, l’ attivita’ mitocondriale viene proporzionalmente ridotta , si innesca automaticamente il metabolismo anaerobio, la cui finalita’ e’ da un lato la protezione dei mitocondri e dall’ altro impedire che da essi partano processi apoptotici.
L’ incremento dei ROS intramitocondriale infatti innesca i processi di apoptosi.
I perossidi, entro certi livelli, sono utili in quanto favoriscono l’ipertrofia muscolare ed i meccanismi di compenso che permettono di raggiungere nel tempo prestazioni atletiche migliori .
Quando tuttavia sono in eccesso innescano nel muscolo in anaerobiosi processi infiammatori che amplificano ulteriormente il messaggio radicalico tramite anche la liberazione di citochine.
Le difese immunitarie si riducono, diminuisce l’ attivita’ delle N.K e la capacita’ dei macrofagi di presentare l’ antigene e gli atleti vanno incontro ad infezioni. Si attivano inoltre processi catabolici, stimolati anche dall’acidosi, che danneggiano la massa magra muscolare .
Non solo l’ attivita’ fisica intensa ma paradossalmente anche l’ inattivita’ favorisce la formazione di radicali liberi. ed e’ per questo che sono piu’ elevati al mattino.
La quantita’ di anione superossido che si forma e’ proporzionale alla differenza di potenziale esistente tra le due membrane mitocondriali: piu’ e’ elevata e piu’ anione superossido, O2-. viene prodotto.
Il potenziale transmembrana dipende dalla quantita’ di energia prodotta ed utilizzata . Durante il riposo notturno c’e un accumulo di ATP che sostiene la differenza di potenziale e la conseguente produzione di ROS.(Sriram K. 1998).
La quantita’ di radicali prodotta dipende in sostanza non solo dalla quantita’ di nutrienti ossidati, ma anche da quanto ATP viene consumato attraverso l’ attivita’ fisica e la produzione di calore.
Tutti questi passaggi sono modulati a vario livello dal sistema simpatico, dagli ormoni e dal sistema immunitario; sono sostanzialmente loro che decidono quanti ROS devono essere prodotti dal mitocondrio.
E’ il sistema neuro-endocrino-immunitario che controlla i ROS e ne e’ a sua volta modulato, attraverso un meccanismo di feed-back .
03.2 – I RADICALI VENGONO PRODOTTI DALLE CELLULE DEL SISTEMA IMMUNE
Una quota rilevante di ROS viene prodotta deliberatamente nelle cellule immunitarie con funzioni difensive. Specifiche ossidasi NADPH dipendenti sintetizzano nelle cellule fagocitiche acqua ossigenata. Nei granulociti neutrofili l’ H2O2 reagisce col cloro, grazie a mieloperossidasi, con formazione di acido ipocloroso, dotato di notevole azione battericida. L’acido ipocloroso, per il notevole potere ossidante, danneggia pero’ anche le strutture cellulari ed inattiva soprattutto le proteine. Le cloroammine poi decomponendosi generano radicali liberi, alcossile e perossile, amplificando il danno ossidativo.
Nel corso dei processi infiammatori viene prodotta anche una notevole quantita’ di ossido nitrico attraverso specifiche ossido nitrico sintetasi (i NOS) che non solo ha un azione lesiva diretta, ma reagendo con l’ acqua ossigenata forma perossinitriti, ossidanti molto forti che spontaneamente generano altre molecole radicaliche.
I radicali non sono solo fondamentali per un efficace risposta immune aspecifica ma anche per quella specifica. Quando i macrofagi vengono attivati dai lipopolisaccaridi della parete batterica l’ H2O2 prodotta non ha solo una funzione diretta offensiva nei confronti degli agenti patogeni ma attiva anche una serie di kinasi necessarie per la successiva risposta immune specifica ( Iles KE 2002).
Tutti i processi infettivi ed infiammatori innalzano il livello generale fisiologico dei ROS da cui dipendono anche le risposte metaboliche che proteggono le cellule dalla loro aggressivita’.
Le interleukine infiammatorie, Il1 e TNF alfa , inducendo i mitocondri a produrre una maggiore quantita’ di ROS a livello del primo complesso della catena respiratoria (Goossen V. 1999), riducono il metabolismo aerobio ed attivano la via anaerobica evitando alle cellule un danno ossidativo aggiuntivo.
Mentre questa modalita’ di risposta e’ efficace nelle situazioni acute, non lo e’ invece in quelle croniche perche’ sposta l’ equilibrio red-ox verso uno stato persistente di ossidazione e di ipossia funzionale ( l’ ossigeno c’e ma viene poco utilizzato a livello dei mitocondri ) che favorisce sia i processi di apoptosi,quindi di invecchiamento, che l’ insorgenza di neoplasie. Le mutazioni infatti non possono indurre crescita neoplastica se non vi sono le condizioni metaboliche adatte.
Non solo il sistema immune produce e regola la produzione di ROS ma ne e’ fortemente influenzato. Il tipo di risposta immune dipende dal livello ossidoriduttivo basale : per produrre ossidanti le cellule fagocitiche devono possedere una capacita’ riducente.
L’ aumento eccessivo dei ROS inoltre provoca una down regulation del sistema immune: le natural killer ed i macrofagi perdono completamente il potenziale aggressivo. In determinati contesti poi di abbassamento del pH ( riparazione delle ferite e crescita tumorale) i macrofagi non solo non producono piu’ radicali ma sintetizzano fattori di crescita.
3.2.1 TESSUTO ADIPOSO E SISTEMA IMMUNE
Il tessuto adiposo non e’ un semplice sistema di cellule specializzate nello stoccaggio di lipidi, ma a tutti gli effetti puo’ essere considerato un organo endocrino che riceve e rilascia citochine con profonde ripercussioni sistemiche. Quando aumentano le riserve lipidiche produce e rilascia interleuchine infiammatorie che da un lato dovrebbero indurre a livello centrale anoressia con la conseguente riduzione dell’ introito calorico e dall’ altro informa che esistono le condizioni energetiche necessarie a sostenere le risposte immuni. Di fatto l’ adipe in eccesso innesca un processo infiammatorio cronico responsabile degli effetti patologici legati all’ obesita’.
3.3 I RADICALI LIBERI VENGONO PRODOTTI ATTRAVERSO NADPH OSSIDASI DI MEMBRANA
La vita , la morte e la duplicazione delle cellule e’ legata alla presenza di fattori di crescita che agiscono attraverso ossidasi di membrana NADPH dipendenti . Questo enzima, presente solo nelle cellule degli organismi pluricellulari, (Lalucque H.2003) e’ la dimostrazione dei ROS come mediatori della comunicazione intercellulare.
L’ EGF ( Epidermal Growth Factor) , il VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor ) il NGF (Nerve Growth Factor) ma anche l’ insulina e tutti gli altri fattori di crescita agiscono attraverso NADPH ossidasi. ( Yun Soo Bae 1997).
I fattori di crescita sono indispensabili per la sopravvivenza delle cellule, per esempio i neuroni muoiono in assenza di NGF, le cellule endotelali senza VEGF etc.
L’ effetto biologico dei fattori di crescita dipende dal livello red-ox delle cellule e dal tipo di metabolismo.
Quando il potenziale red-ox e’ ridotto, ed il metabolismo e’ aerobio, i fattori di crescita favoriscono semplicemente la sopravvivenza promuovendo tra l’ altro l’ attivita’ antiossidante attraverso l’ incremento di Glucosio 6P deidrogenasi , di NADPH e di glutatione ridotto (Tian WN 1999).
Se mancano aumenta il livello ossidativo mitocondriale e si inducono i processi ’ apoptotici ( Lieberthal W.1998.).
I fattori di crescita inducono invece la duplicazione cellulare quando il potenziale ossidoriduttivo e’ gia’spostato verso l’ ossidazione, senza tuttavia raggiungere i livelli troppo elevati che fanno scattare i meccanismi apoptotici (Pandya HC 2002).
Il messaggio ossidativo , che biologicamente trasmette la presenza di ATP e quindi di energia, e’ indispensabile per la duplicazione cellulare, processo energeticamente molto dispendioso.
L’ attivazione delle kinasi ed i fattori di trascrizione nucleari, in particolare il NF-kB e l’ AP-1, richiedano un aumento del livello ossidativo (Schreck Ralf 1991 ).
3.3.1 NADPH- OSSIDASI E SISTEMA CARDIOVASCOLARE
Il sistema cardiovascolare e’ un’ altro esempio emblematico della regolazione funzionale operata dai ROS .
In condizioni di ipossia, per riduzione della tensione di ossigeno o conseguente ad anemia o emorraggia, l’ aumento dei ROS attiva l’ asse renina-angiotensina ed il sistema simpatico che tendono a riportare il sistema in equilibrio attraverso un aumento della gettata cardiaca e della pressione arteriosa.
L’ angiotensina attiva NADPH ossidasi di membrana a livello della muscolatura liscia vascolare ed e’ l’ aumento dell’ anione superossido il responsabile della vasocostrizione e del conseguente aumento pressorio.
A livello del miocardio l’ aumento radicalico indotto dall’ angiotensina favorisce invece i processi di ipertrofia. L’ attivita’ simpatica incrementa la frequenza e la contrazione del miocardio che si realizza attraverso un incremento del metabolismo aerobico e quindi indirettamente dei ROS .
L’ aumento ossidativo cronico che si verifica durante la senescenza oppure durante i processi infiammatori cronici induce un incremento persistente dell’ asse renina-angiotensina e dell’ attivita’ simpatica che favorisce l’ ipertensione e l’ aumento dei processi di ipertrofia ma anche di apoptosi delle cellule del miocardio che nel tempo portano ad insufficienza d’ organo (Heymes CJ. 2003). L’ iperattivita’ simpatica in queste condizioni e’ deleteria perche’ induce un cuore, gia’ energeticamente poco efficiente, a lavorare di piu’ utilizzando tra l’ altro la via ossidativa mitocondriale con un ulteriore danno radicalico.
Solo capendo questi concetti, in realta’ molto semplici, si possono comprendere i successi terapeutici ottenuti con i beta bloccanti e gli ACE inibitori in tutte le patologie cardiache.
4 CONSIDERAZIONI
I radicali liberi sono essenzialmente dei trasduttori di segnali attraverso cui avviene la modulazione del metabolismo energetico e l’ attivazione di circuiti enzimatici da cui dipendono la vita, la duplicazione e la morte della cellula.
Biologicamente la quantita’ di radicali e’ sempre legata alla disponibilita’ di energia ed i momenti di crescita, di duplicazione cellulare sono sempre legate ad un incremento del livello ossidativo.
Mentre negli organismi unicellulari e’ solo la quantita’ di nutrienti disponibili a determinare quella dei radicali prodotta , in quelli pluricellulari la modulazione e’ molto piu’ complessa anche se rimane il significato energetico legato alla presenza dei ROS. Non solo la crescita e moltiplicazione cellulare, ma anche la risposta immunitaria, energeticamente molto dispendiosa, si realizzano solo in presenza di un incremento del livello ossidativo.
La quota maggiore di radicali viene prodotta la’ ove si genera energia, nei mitocondri, ma non dipende solo dai nutrienti ossidati ma anche e soprattutto dall’ asse neuro-endocrino-immunitario che regola a piu’ livelli la loro produzione. I fattori di crescita aumentano l’ anione superossido agendo sulla NADPH ossidasi di membrana , da soli non sono tuttavia sufficienti per produrre ipertrofia od iperplasia delle cellule, e’ necessario un livello basale di idroperossidi, indicativi di un livello energetico sufficiente a far procedere le reazioni metaboliche.
Il messaggio trasmesso dai radicali si traduce in risposte biologiche efficienti ed adeguate ai cambiamenti ambientali solo se e’ di breve durata, questo si realizza quando l’ equilibrio ossido riduttivo e’ ridotto e le difese antiradicaliche adeguate.
Quando invece l’ equilibrio ossidoriduttivo e’ persistentemente spostato verso l’ ossidazione, cioe’ in tutti i casi di infiammazione cronica, il “linguaggio radicalico” viene decodificato in modo errato, si innescano allora false reazioni di compenso che portano alla patologia.
E’ l’ anomala e persistente attivazione del sistema immune che amplifica e distorce il messaggio radicalico ad essere responsabile di tutte le malattie cronico-degenerative e dell’ aging.
Ne sono un esempio gli obesi in cui l’ eccessiva disponibilita’ di nutrienti ossidabili, attraverso una maggiore produzione di TNF, attiva una risposta immune aspecifica cronica che sposta l’ equilibrio redo-ox verso l’ ossidazione e la patologia.
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: cosmetici all'acqua ossigenata, ammesso che il brevetto Herzog dimostri di poter fornire ossigeno all'epidermide in maniera salubre e funzionale, non sembrano sortire risultati estetici di una qualche rilevanza.